《Neurology Open Access》：Clinical Practice Outcomes With Lecanemab for Alzheimer Disease
编辑推荐：
背景与目的：Lecanemab（一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体）于2023年7月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗淀粉样蛋白阳性的早期阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD），此后已在多个国家应用。主要目的是评估淀粉样蛋白相关影像异常（am
背景与目的：Lecanemab（一种抗淀粉样蛋白单克隆抗体）于2023年7月获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗淀粉样蛋白阳性的早期阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD），此后已在多个国家应用。主要目的是评估淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormality， ARIA）的发生率和严重不良事件。次要目的包括识别ARIA的预测因素，并评估其对12个月认知变化的影响。方法：研究人员在杜克大学（2023年5月–2025年6月）进行了一项回顾性、单中心观察性研究，对象为接受Lecanemab治疗的患者。符合条件的患者符合国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会关于轻度认知障碍或轻度AD的标准，且经确认存在淀粉样蛋白病理。治疗方案和MRI解读均标准化。结果：在230例患者中（68%为轻度认知障碍（MCI）；平均年龄73.6岁；50.9%为女性；67.4%为载脂蛋白E ε4型等位基因携带者（APOE ε4 carriers）），平均随访396天（标准差183）。49例患者（21% [95% CI 16.3%–27.3%]）停止治疗。ARIA发生率为56例（24.3% [95% CI 19.1%–30.5%]）。伴有水肿的ARIA（ARIA-E）和伴有微出血的ARIA（ARIA-MH）通常在约10周时达到峰值发生率，ARIA-E在约25周时还有一个较小的峰值；大多数中度至重度事件发生在12至24周之间。临床上显著的不良事件发生在72例患者中（31.3% [95% CI 25.5%–37.8%]），包括5例死亡（2例与ARIA相关）。12个月认知变化在ARIA状态间无显著差异，但蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）评分每月显著下降0.107 [95% CI 0.04–0.17] 单位。ARIA-E风险在APOE ε4携带者中升高（2个拷贝：OR 4.81 [95% CI 1.17–21.45]，p = 0.014），在男性中也升高（OR 2.40 [95% CI 0.88–7.25]，p = 0.075）。基线ptau-181/淀粉样蛋白β42（amyloid beta 42， Aβ42）、APOE ε4和Fazekas评分对ARIA显示出高特异性（>90%）但低敏感性（<25%）。在疾病早期开始治疗与较少的ARIA事件相关，特别是在APOE ε4非携带者和基线淀粉样蛋白负荷较低的患者中。讨论：尽管存在单中心队列的局限性，但这些发现为Lecanemab的真实世界安全性和有效性提供了信息。ARIA-E在约10周和约25周出现的双峰峰值强调了持续MRI监测的必要性。尽管几个标志物显示出适度的阴性预测价值，但均不能可靠地预测ARIA。需要改进的预测和监测ARIA的标志物，以优化认知结局。
**Lecanemab治疗阿尔茨海默病的真实世界安全性与认知结局解读**
**研究背景与意义**
阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）是美国痴呆症的首要病因，影响近700万人，预计到2060年将翻倍。2023年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准了Lecanemab——一种靶向淀粉样蛋白β（amyloid beta， Aβ）的单克隆抗体。在CLARITY-AD试验中，治疗18个月后，淀粉样蛋白PET成像显示脑内淀粉样蛋白负荷下降，且临床衰退速度减缓27%。然而，批准后关注的焦点集中在淀粉样蛋白相关影像异常（amyloid-related imaging abnormalities， ARIA）上，包括水肿（ARIA-E）、微出血（ARIA-MH）和表面铁沉积（ARIA-SS），罕见但严重的事件如大出血和卒中。尽管已有多个国家报告了真实世界经验，但许多问题仍待解答：ARIA的起病时间、严重程度和缓解因人而异，且缺乏个体水平的稳健预测因子；性别和种族对ARIA发生率的影响尚未明确；影像学检测的敏感性因MRI序列和场强而异；ARIA及其相关液体移位消退后的认知变化尚不清楚；临床试验中未显现的不良事件可能在广泛使用后暴露。因此，本研究旨在评估Lecanemab在真实世界中的ARIA发生率、时间进程、预测因素、严重不良事件以及其对12个月认知变化的影响。该研究发表于《Neurology Open Access》。
**主要关键技术方法**
研究人员在杜克大学开展了一项回顾性、单中心观察性研究（2023年5月–2025年6月），纳入230例接受Lecanemab治疗且随访≥2个月的患者，队列来源为杜克大学记忆门诊。主要方法包括：标准化MRI方案（采用3T磁共振，使用磁敏感加权成像（SWI）序列监测ARIA）、APOE基因分型（通过CLIA认证实验室）、脑脊液（CSF）或Florbetapir-PET确认淀粉样蛋白病理。统计分析采用逻辑回归评估ARIA预测因素，混合效应模型分析认知变化，并采用留一法交叉验证评估预测性能。
**研究结果**
**参与者**：230例患者中，68%为轻度认知障碍（MCI），32%为轻度AD痴呆；平均年龄73.6岁，50.9%为女性，67.4%为APOE ε4携带者（其中11.7%为纯合子）。平均随访396天，49例（21%）停止治疗。
**ARIA发生率**：总体ARIA发生率为24.3%（56例），略高于CLARITY-AD试验的21.5%。ARIA-MH是最常见的亚型（约22%），ARIA-E为12.0%（AD组）和8.4%（MCI组），ARIA-SS较少见。性别与ARIA风险无显著关联（OR=1.53，p=0.219）。APOE ε4纯合子与ARIA-E（OR=4.81，p=0.014）和ARIA-MH（OR=3.76，p=0.008）风险显著升高相关。
**ARIA时间进程**：核密度估计显示，ARIA-E和ARIA-SS多发生在最初17周内，ARIA-MH在约27周内。ARIA-E呈现双峰模式，峰值分别在约10周和约25周。中度至重度ARIA多在24周内出现。ARIA影像学缓解时间范围为3-20周。
**不良事件**：72例患者发生临床显著不良事件（SAEs），包括22例跌倒、10例卒中、5例死亡（2例与Lecanemab相关，发生率0.8%）。49例停药，最常见原因为ARIA（19例）。非严重不良事件如输液反应和轻度ARIA多通过门诊管理。
**ARIA预测**：单变量和多变量逻辑回归模型（包括年龄、性别、诊断、APOE ε4等位基因数、ptau-181/Aβ42比值、Fazekas评分等7个变量）均未能准确预测ARIA发生，AUC仅为0.58。各指标敏感性低（<25%），但特异性高（>90%）。
**认知变化与ARIA交互作用**：混合效应模型显示，MoCA评分每月显著下降0.107分（p=0.002），但时间与ARIA状态的交互作用不显著（p=0.364），表明ARIA患者与非ARIA患者的认知下降速率无显著差异。MMSE评分的变化不显著（p=0.551），且ARIA状态间无差异（p=0.178）。在第12个月时，ARIA患者的认知表现与非ARIA患者相当。
**讨论与结论**
本研究是少数评估Lecanemab真实世界安全性及ARIA对12个月认知影响的报告之一。尽管存在单中心、样本量有限、队列以白人为主（92%）等局限性，但结果提供了重要信息：ARIA发生率略高于临床试验，可能与纳入ARIA-SS、使用更敏感的SWI序列、延长随访以及纳入ε4纯合子有关；ARIA-E的双峰模式提示需持续MRI监测至12个月；常见基线变量（如APOE基因型、CSF标志物、Fazekas评分）预测ARIA的能力有限，特异性高但敏感性低，提示需要更稳健的标志物；ARIA事件未导致12个月认知功能显著恶化，这令人鼓舞，但需要更敏感的量表和更长的随访来确认。研究结论：尽管Lecanemab在真实世界中的安全性总体可接受，但ARIA的预测和监测仍需改进，以优化认知结局。早期治疗可能降低ARIA风险，尤其对于APOE ε4非携带者和低淀粉样蛋白负荷患者。该研究还强调了在实施过程中需关注监测频率、影像学标准化、不良事件管理以及医保授权等问题。
