邻域劣势与阿尔茨海默病病理生理学血浆生物标志物的横断面和纵向关联

《Neurology Open Access》：Cross-Sectional and Longitudinal Associations of Neighborhood Disadvantage and Plasma Biomarkers of Alzheimer Disease Pathophysiology

　　

背景与目的：邻域劣势是阿尔茨海默病及阿尔茨海默病相关痴呆（AD/ADRD）公认的风险因素，并在尸检中与AD/ADRD病理学相关。然而，缺乏大规模研究探讨邻域劣势与体内AD/ADRD病理学评估之间的关系，限制了理解邻域劣势影响AD/ADRD风险的生物学机制。此外，邻域劣势是否与APOE-ε4等位基因相互作用影响病理生理过程仍未知。研究人员检查了邻域劣势是否与AD病理学、神经炎症和神经退行性变的血浆生物标志物存在横断面和纵向关联，以及这些关联是否因APOE-ε4携带状态而异。方法：研究对象来自美国越战时代双胞胎老龄化研究（VETSA）中的社区居住男性。研究人员在间隔5–6年的两次评估中测量了血浆生物标志物（Aβ42/40比值、磷酸化tau [p-tau] 217、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]和神经丝轻链[NfL]）。邻域劣势使用时间1的区域剥夺指数（ADI）进行测量。控制年龄、青年期一般认知能力、BMI、健康状况、APOE-ε4状态和认知状态后，研究人员进行了线性混合模型以检验：（1）时间1 ADI与生物标志物之间的关联及其与APOE-ε4的交互作用；（2）时间1 ADI预测时间2生物标志物；（3）时间1 ADI预测生物标志物的变化。结果：在社区居住男性中（时间1：N = 1,063，平均年龄：67.58岁；时间2：N = 723，平均年龄：72.96岁），较高的ADI无论横断面还是5–6年纵向均未与任何生物标志物相关（β = ?0.01至0.02，95% CI：[–0.05至0.08]）。此外，它与生物标志物水平的纵向变化无关（β = ?0.02至0.04，95% CI：[–0.05至0.10]）。ADI与APOE-ε4状态之间对任何生物标志物均无显著交互作用（β = ?0.05至0.01，95% CI：[–0.11至0.05]）。讨论：在晚年男性中，邻域劣势与血浆AD相关生物标志物（Aβ42/40比值、p-tau 217、GFAP和NfL）在5–6年期间无横断面或纵向关联的证据。未来研究可能需要探索邻域劣势影响AD/ADRD风险的其他生物学机制，以及更长的随访以确定邻域劣势对AD相关病理生理学的影响何时在大脑中显现。

**论文解读：邻域劣势与阿尔茨海默病病理生理学血浆生物标志物的关联研究**

**研究背景与问题**

阿尔茨海默病及阿尔茨海默病相关痴呆（AD/ADRD）是全球老龄化社会面临的重大健康挑战。在众多可改变风险因素中，邻域劣势（neighborhood disadvantage）日益被认为是认知和脑健康差异的重要贡献者。邻域劣势涵盖贫困、教育程度、就业率等社会健康决定因素，暴露于不利邻域会增加慢性应激、限制教育和医疗资源获取，从而与痴呆风险升高相关。已有证据将邻域劣势与认知下降、痴呆发病风险及尸检中的神经退行性变和AD病理学联系起来。然而，大规模体内研究探讨邻域劣势与AD病理学（尤其是通过血浆生物标志物评估）的横断面和纵向关联仍十分匮乏，这限制了对社会生物学机制的理解。此外，APOE-ε4等位基因作为AD的主要遗传风险因素，是否与邻域劣势相互作用影响AD相关病理生理过程尚不清楚。因此，本研究旨在通过大规模、全国代表性样本，检验邻域劣势与AD病理学、神经炎症和神经退行性变血浆生物标志物的横断面和纵向关联，并探讨APOE-ε4携带状态的修饰作用。

**研究内容与结论**

研究人员利用越战时代双胞胎老龄化研究（Vietnam Era Twin Study of Aging, VETSA）中的社区居住男性样本，在基线（时间1，平均年龄约68岁）和5–6年后（时间2，平均年龄约73岁）两次测量血浆生物标志物，包括Aβ42/40比值、磷酸化tau 217（p-tau217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）。邻域劣势通过区域剥夺指数（Area Deprivation Index, ADI）评估，采用州级ADI作为主要预测因子。控制年龄、青年期一般认知能力、BMI、健康状况、APOE-ε4状态、认知状态和收入后，研究人员进行线性混合模型分析。结果显示，无论横断面还是纵向，ADI与任何生物标志物均无显著关联；ADI也未预测生物标志物在5–6年间的变化；ADI与APOE-ε4状态之间无显著交互作用。该研究发表在《Neurology Open Access》。

**结论意义**：本研究在较大样本中未发现邻域劣势与AD相关血浆生物标志物之间的关联，提示邻域劣势可能不主要通过增加AD相关病理生理学来影响AD/ADRD风险，而可能通过其他生物学机制（如健康合并症）发挥作用。这一发现对临床风险评估、高危人群监测及健康政策制定具有启示意义。

**主要关键技术方法**

1. **样本队列来源**：VETSA，一个始于中年期的多中心纵向研究，参与者为美国各地社区居住男性，所有参与者在1965–1975年间服役于美军，80%无战斗暴露。本研究纳入波次3（时间1，N=1,063）和波次4（时间2，N=723）的数据。
2. **血浆生物标志物检测**：使用超灵敏Simoa技术（HD-X平台，Quanterix）测定Aβ40、Aβ42、p-tau217、GFAP和NfL。所有样本经单次冻融循环后检测，排除溶血脂血和变异系数>0.20的样本。p-tau217低于检测限的值设为缺失。
3. **邻域劣势测量**：使用基于2018年美国社区调查数据的ADI，通过邻域图谱（Neighborhood Atlas）链接参与者住宅地址，获取州级和国家级ADI排名（分位数和百分位数）。主要分析采用州级ADI，并辅助分析国家级ADI。
4. **统计方法**：线性混合模型，以双胞胎家族ID为随机截距，控制年龄、BMI、健康状况、认知状态、APOE-ε4携带状态、收入和青年期GCA。对生物标志物进行对数转换、异常值剔除、残差化及缩尾处理。多重比较校正采用Benjamini-Hochberg假发现率控制。

**研究结果**

**样本特征**：时间1样本（N=1,063）平均年龄67.58岁，时间2（N=723）平均年龄72.96岁。州级ADI均值约为第5分位数，24.1%的参与者居住在州级20%最不利邻域。ADI与青年期GCA、教育年限和收入显著相关。

**邻域劣势与AD相关生物标志物的横断面关联**：通过线性混合模型分析，时间1的州级ADI（连续或分类变量）与任何生物标志物（Aβ42/40比值、GFAP、p-tau217、NfL）均无显著横断面关联（所有p>0.05）。辅助分析使用国家级ADI或将教育年限替代青年期GCA作为协变量，结果仍不显著。

**时间1邻域劣势预测时间2 AD相关生物标志物**：时间1州级ADI未显著预测5–6年后的时间2任何生物标志物（p>0.05）。分类分析（tertiles或20%最不利 vs 80%最不不利）及国家级ADI分析均无显著结果。

**邻域劣势预测AD相关生物标志物的变化**：ANCOVA分析显示，时间1州级ADI（连续或分类）未显著预测生物标志物从时间1到时间2的变化（p>0.05）。控制教育年限或使用国家级ADI后结果不变。

**邻域劣势与APOE-ε4携带状态的交互作用**：在时间1横断面分析中，州级ADI与APOE-ε4携带状态对p-tau217的交互作用在二分类ADI组（20%最不利 vs 80%最不不利）中显著（p=0.0146），但未通过FDR校正。其他生物标志物及连续或三分位ADI分析均无显著交互作用。国家级ADI也无显著交互作用。

**讨论与结论**

**讨论总结**：研究未发现邻域劣势与血浆AD病理学、神经退行性变或神经炎症生物标志物之间的显著横断面或纵向关联，与先前小规模研究结果一致。尽管尸检和PET研究提示邻域劣势与AD病理负担相关，但血浆生物标志物可能敏感性较低，或邻域劣势的影响在更晚疾病阶段才显现。此外，邻域劣势可能通过其他机制（如慢性疾病、应激）而非直接增加病理学来影响AD/ADRD风险。APOE-ε4携带状态未显著修饰这些关联，但需进一步验证。研究局限性包括样本仅为男性且主要为非西班牙裔白人，以及缺乏邻域劣势随时间变化的数据。

**研究结论翻译**：在一个基线年龄为67岁、随访时72岁的社区居住老年男性大样本中，本研究未发现任何证据表明邻域劣势与血浆AD相关病理、神经退行性变或神经炎症生物标志物升高之间存在横断面或纵向关联。此外，邻域劣势对AD/ADRD风险的影响可能并非通过增加病理负担，而是通过其他相关机制，如健康合并症和其他慢性疾病，这些因素共同作用。未来研究需利用PET生物标志物和更长随访期，以明确邻域劣势对AD病理生理学的影响何时及如何在大脑中显现。