《Drug Design, Development and Therapy》：Lower Risk of Incident Dementia with SGLT2 Inhibitor Versus DPP-4 Inhibitor Initiation in Patients with Type 2 Diabetes and Prior Traumatic Brain Injury: A Retrospective Cohort Study
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目的：SGLT2抑制剂（SGLT2 inhibitors）已被证实与降低2型糖尿病（T2DM）患者痴呆风险相关；然而，这一关联是否延伸至创伤性脑损伤（TBI）患者仍未知。患者与方法：研究人员利用TriNetX研究网络开展了一项新用药者、活性对照、回顾性队列研究
目的：SGLT2抑制剂（SGLT2 inhibitors）已被证实与降低2型糖尿病（T2DM）患者痴呆风险相关；然而，这一关联是否延伸至创伤性脑损伤（TBI）患者仍未知。患者与方法：研究人员利用TriNetX研究网络开展了一项新用药者、活性对照、回顾性队列研究。研究对象为2014年至2023年间新启用SGLT2抑制剂的年龄≥50岁、合并T2DM及TBI病史的成人，以新启用DPP-4抑制剂（DPP-4 inhibitor）的活性对照组进行比较。结局判定前应用1年标志期。主要结局为自指数日期第365天起至最多10年分析窗口内发生痴呆的事件。次要结局包括痴呆亚型（即血管性痴呆或阿尔茨海默病）及全因死亡率。进行了倾向评分匹配、敏感性分析及多变量Cox回归分析。结果：匹配后，每组纳入3,877例患者。SGLT2抑制剂组发生痴呆129例（3.33%），DPP-4抑制剂组243例（6.27%）（HR，0.71；95% CI，0.57–0.88；p = 0.002）。在探索性次要分析中，观察到血管性痴呆（HR，0.49；p = 0.005）及全因死亡率（HR，0.76；p < 0.001）的关联，但阿尔茨海默病无显著关联（HR，0.90；p = 0.654）。在编码定义的非脑震荡颅内损伤亚组中也观察到类似的探索性关联（HR，0.65；p = 0.004）。结论：在这项回顾性队列研究中，SGLT2抑制剂的使用与T2DM合并TBI患者发生痴呆的风险降低相关。这些产生假设的发现有待进一步前瞻性验证。
**论文解读：SGLT2抑制剂与2型糖尿病合并创伤性脑损伤患者痴呆风险降低的回顾性队列研究**
**研究背景**
创伤性脑损伤（TBI）是痴呆的重要危险因素，荟萃分析显示中度至重度损伤后长期痴呆风险增加约1.5至2倍。TBI后认知障碍的机制包括持续性神经炎症、血脑屏障破坏、弥漫性轴索损伤、脑血管损伤及加速神经退行性蛋白沉积。在2型糖尿病（T2DM）患者中，上述TBI后过程可能因胰岛素抵抗、内皮功能障碍、氧化应激及微血管病变而进一步加重，从而增加认知衰退的易感性。目前T2DM管理根据血糖状态、心血管及肾脏合并症、低血糖风险、认知及功能状态、治疗负担等因素进行个体化，但尚无降糖策略被专门评估与T2DM合并TBI患者的长期痴呆风险关联。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂具有超越降糖的生物学效应，包括对炎症、氧化应激、内皮功能、动脉僵硬度及心血管代谢结局的有利影响。实验及机制研究提示SGLT2抑制剂可能影响神经炎症信号、神经血管功能障碍、脑能量代谢及淀粉样蛋白或tau相关病理等神经退行性通路。在T2DM患者的大型观察性研究中，SGLT2抑制剂的使用与较DPP-4抑制剂或其他降糖药物更低的痴呆风险相关。然而，随机对照试验的荟萃分析未发现显著降低。这一差异需谨慎解读，且针对T2DM合并TBI这一临床脆弱亚群的专门研究仍然缺乏。因此，研究人员利用TriNetX研究网络开展了一项新用药者、活性对照、回顾性队列研究，评估SGLT2抑制剂启动与DPP-4抑制剂启动相比，是否与成人T2DM合并TBI病史患者发生痴呆的风险降低相关。该论文发表在《Drug Design, Development and Therapy》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用TriNetX研究网络（基于美国医疗机构的去标识化电子健康记录数据库）开展回顾性队列研究。关键方法包括：新用药者设计（排除既往使用同类药物者）、活性对照设计（DPP-4抑制剂为对照）、1年标志期设计（排除标志期内发生痴呆或死亡者，以减少反向因果及早期结局误分类）、倾向评分匹配（1:1贪婪最近邻匹配，卡钳宽度0.1个倾向评分logit标准差，评估协变量平衡）、Cox比例风险模型（用于主要及次要结局的时间-事件分析）、敏感性分析（限制为恩格列净使用者、多次就诊者、非脑震荡颅内损伤亚组、5年随访期）、多变量Cox回归（调整临床相关协变量）、竞争风险分析（Aalen-Johansen估计量，描述性评估痴呆与死亡的累积发生率）及E值估计（评估未测量混杂的影响）。样本队列来源于TriNetX网络，无特定样本量预先计算。
**研究结果**
**患者特征**：匹配后每组纳入3,877例患者，基线人口学特征、合并症、实验室参数及药物使用均达到良好平衡（标准化均差<0.10）。最常见的合并症包括原发性高血压（77.0%）、脑震荡（36.2%）、缺血性心脏病（31.3%）、超重与肥胖（30.4%）及睡眠障碍（29.8%）。TBI亚型分布均衡。
**主要结局**：SGLT2抑制剂组发生痴呆129例（3.33%），DPP-4抑制剂组243例（6.27%），风险比（HR）为0.71（95% CI 0.57–0.88，p=0.002）。Kaplan-Meier曲线显示两组分离，E值分析提示点估计需未测量混杂关联强度≥2.17、95% CI下限≥1.53才能解释该关联。
**次要结局**：血管性痴呆HR为0.49（p=0.005），阿尔茨海默病HR为0.90（p=0.654），全因死亡率HR为0.76（p<0.001）。阳性对照结局（晚期慢性肾病）HR为0.62（p<0.001），阴性对照结局（良性皮肤肿瘤）HR为1.08（p=0.633）。
**多变量Cox模型**：调整协变量后，SGLT2抑制剂治疗仍与较低痴呆风险相关（HR=0.74，p=0.002）。年龄增长（HR=1.10/年，p<0.001）、情绪障碍（HR=1.40，p=0.003）及酒精相关障碍（HR=1.48，p=0.045）与较高痴呆风险相关，男性性别与较低风险相关（HR=0.81，p=0.021）。
**竞争风险分析**：SGLT2抑制剂组痴呆累积发生率为8.9%，死亡率为19.7%；对照组分别为13.6%和23.5%。这些为描述性单队列估计，未进行正式组间比较。
**敏感性分析**：限制为恩格列净使用者（HR=0.69，p=0.003）、多次就诊者（HR=0.70，p=0.001）、非脑震荡颅内损伤亚组（HR=0.65，p=0.004）及5年随访期（HR=0.73，p=0.008）均显示方向一致的结果。
**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首批专门评估T2DM合并TBI患者中SGLT2抑制剂启动与痴呆风险关联的真实世界研究。主要发现与既往一般T2DM人群的观察性证据一致，但效应量更小（HR=0.71 vs 0.54–0.67），可能反映TBI相关的直接机械性神经元损伤、慢性脑血管功能障碍、血脑屏障破坏、神经炎症及神经退行性蛋白积累等贡献。在痴呆亚型分析中，血管性痴呆的关联更强，但阿尔茨海默病无显著关联，需谨慎解读，因电子健康记录（EHR）诊断编码可能无法可靠区分亚型。敏感性分析支持主要结果的稳健性，但非脑震荡亚组结果不应视为严重程度效应修饰的证据。DPP-4抑制剂作为活性对照增强了临床相关性，阳性及阴性对照结局支持内部有效性。竞争风险分析显示SGLT2抑制剂组痴呆和死亡率累积发生率均较低，但描述性估计无法确定死亡差异对观察关联的影响。研究局限性包括：观察性设计无法建立因果性、暴露基于处方记录而非实际依从性、痴呆诊断编码可能存在误分类、TBI严重程度及恢复轨迹无法完善表征、标志期设计可能选择幸存者、SGLT2抑制剂组随访时间较短可能引入偏倚、主要基于美国TriNetX网络限制外推性。结论部分翻译如下：在这项回顾性新用药者活性对照队列研究中，对T2DM合并TBI病史患者，SGLT2抑制剂启动与较DPP-4抑制剂启动更低的痴呆发生风险相关。探索性次要及敏感性分析结果方向一致，但痴呆亚型及编码定义的非脑震荡颅内损伤亚组结果不应视为确认性证据。由于本研究为观察性且依赖电子健康记录数据，研究结果应视为产生假设，不能证明SGLT2抑制剂在TBI后具有神经保护或痴呆预防效果。需进一步开展前瞻性研究，纳入标准化TBI严重程度评估、神经影像学、认知测试、用药依从性数据及正式竞争风险方法，以验证这些发现。
