《Frontiers in Medicine》：Quantitative HBsAg as a biomarker for disease staging in untreated chronic hepatitis B patients: a cross-sectional study
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摘要
背景与目的：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是北非地区的一个主要问题，其中HBeAg阴性表型占主导地位。使用常规标志物区分慢性感染和活动性慢性肝炎有时较为困难。本研究评估了HBsAg与病毒载量及肝纤维化的相关性，以及其在区分慢性HBV感染不同演变阶段中的性
摘要
背景与目的：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是北非地区的一个主要问题，其中HBeAg阴性表型占主导地位。使用常规标志物区分慢性感染和活动性慢性肝炎有时较为困难。本研究评估了HBsAg与病毒载量及肝纤维化的相关性，以及其在区分慢性HBV感染不同演变阶段中的性能。
方法与结果：研究人员开展了一项分析性横断面研究，纳入了90例HBeAg阴性且未经治疗的患者。所有患者均接受了生物学评估、HBsAg定量、病毒载量检测及FibroScan?检查。在90例患者中（平均年龄：47.5±11岁；女性占52.6%），65.6%处于低复制慢性感染期。病毒载量中位数为328.5 IU/mL，HBsAg水平中位数为213.5 IU/mL。HBsAg与HBV DNA水平之间观察到强正相关性（r=0.721，p<0.001）。HBsAg水平与肝纤维化呈弱但显著的相关性（p=0.007，AUC=0.631）。HBsAg在区分低复制与高复制期方面的性能极佳（AUC=0.819；p<0.001），最佳阈值为450 IU/mL（敏感性：81.3%；特异性：77.6%）。在多变量分析中，HBV DNA和AST与疾病分期独立相关，而qHBsAg并非独立预测因子。
结论：定量HBsAg检测作为补充替代标志物，是细化未经治疗HBeAg阴性患者分层的相关工具。当与病毒载量、转氨酶及FibroScan?联合使用时，HBsAg有助于优化监测和更好的资源配置。
论文解读：定量HBsAg在未经治疗慢性乙型肝炎患者疾病分期中的价值——基于北非人群的横断面研究
**研究背景与现存问题**
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性公共卫生挑战，影响超过2.5亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要驱动因素。在北非地区，HBeAg阴性表型占主导地位，且以HBV基因D型（尤其是D7亚型，占该地区分离株的66%）为主要流行株。根据欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，慢性HBV感染依据HBeAg状态、血清HBV DNA水平、丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性及肝病严重程度分为不同阶段，其中区分HBeAg阴性慢性感染（CI）与HBeAg阴性慢性肝炎（CH）是临床关键挑战，因为仅有活动性肝炎患者通常需要抗病毒治疗以预防疾病进展。然而，常规生物标志物（HBV DNA和ALT）具有波动性，常需长期随访才能确立明确分类。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）由肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）及整合的HBV DNA序列转录产生，其定量（qHBsAg）可反映病毒复制和感染肝细胞的总体转录活性，已成为潜在的分层生物标志物。现有指南提出HBV DNA<2,000 IU/mL且qHBsAg<1,000 IU/mL可用于识别非活动性感染，在亚洲和欧洲队列中诊断准确率约85-94%，但该阈值在不同人群中的性能可能因HBV基因型而异。此外，qHBsAg滴度与肝纤维化（尤其通过瞬时弹性成像评估）的关系研究不足，且北非人群数据稀缺。因此，本研究旨在评估qHBsAg与HBV DNA及肝脏硬度测量（LSM）的相关性，并评估qHBsAg在区分HBeAg阴性CI与CH中的诊断性能。
**研究设计与主要技术方法**
研究人员开展了一项分析性横断面研究，纳入了来自突尼斯苏塞医学院附属机构的90例HBeAg阴性、未经治疗的慢性HBV感染患者。纳入标准包括年龄>18岁、HBsAg阳性超过6个月、HBeAg阴性且抗-HBe阳性、无核苷（酸）类似物或干扰素暴露史。排除合并HCV、HDV、HIV感染及其他慢性肝病、肝细胞癌或失代偿期肝硬化患者。关键测量方法包括：采用电化学发光免疫分析法（ECLIA）在Cobas e601平台定量HBsAg；采用实时聚合酶链反应（Artus? HBV RG试剂盒）检测HBV DNA（检测下限3.8 IU/mL）；采用瞬时弹性成像（FibroScan?）测量肝脏硬度（LSM）和受控衰减参数（CAP），并根据既定阈值（≥F2: LSM≥7.2 kPa; ≥F3: >9.4 kPa; F4: >12.4 kPa）进行纤维化分期。患者依据EASL指南分为CI（HBV DNA<2,000 IU/mL且ALT持续正常<40 U/L）和CH（HBV DNA≥2,000 IU/mL和/或ALT升高），所有患者均有至少6个月随访记录，确保分类可靠性。统计分析采用Spearman秩相关、ROC曲线分析和多变量logistic回归。
**研究结果**
**基线特征**：90例患者平均年龄47.5±11岁，女性占52.6%。其中CI组59例（65.6%），CH组31例（34.4%）。瞬时弹性成像显示多数患者为轻度纤维化：显著纤维化（≥F2）占11.1%，晚期纤维化（≥F3）占5.6%，代偿期肝硬化（F4）占4.4%。CI组BMI显著高于CH组（p<0.05），而ALT、AST、HBV DNA和LSM水平显著低于CH组（p<0.05）。qHBsAg水平在CI组显著低于CH组（中位数93.91 vs 1,331 IU/mL，p<0.001）。
**qHBsAg与HBV DNA的相关性**：全人群中观察到qHBsAg与HBV DNA之间存在强正相关（r=0.721，p<0.001），该关联在CI亚组（r=0.631）和CH亚组（r=0.667）中均保持稳健（均p<0.001）。
**qHBsAg与肝纤维化的相关性**：qHBsAg与LSM呈弱但显著的统计学相关（r=0.283，p=0.007）。
**qHBsAg的诊断性能**：对于区分CH与CI，qHBsAg的AUROC为0.819（95% CI: 0.727–0.911; p<0.001），最佳截断值为450 IU/mL，此时敏感性81.3%，特异性77.6%，阴性预测值（NPV）88.2%，诊断准确率78.9%。然而，在预测显著纤维化方面，qHBsAg性能不显著（AUROC 0.63，p=0.174）。多变量logistic回归分析（纳入年龄、BMI、qHBsAg、HBV DNA、LSM、ALT、AST、ALP和白蛋白）显示，HBV DNA水平（OR=0.283; 95% CI: 0.147–0.544; p<0.001）和AST（OR=0.896; 95% CI: 0.839–0.957; p=0.001）与HBeAg阴性慢性感染状态独立相关，而qHBsAg未保留独立预测价值。
**讨论与结论**
本研究发现qHBsAg与HBV DNA的强相关性（r=0.721）显著高于全球最大荟萃分析中的合并系数（r=0.29）及先前突尼斯莫纳斯提尔中心的报告（r=0.44）。这一发现可能反映HBeAg阴性疾病中qHBsAg产生与复制活性之间更紧密的功能耦合，但缺乏突变状态分子分析，该假设仍属推测。鉴定的优化qHBsAg阈值450 IU/mL可区分CI与CH，AUROC=0.819，NPV达88.2%，优于EASL建议的1,000 IU/mL阈值（在本队列中敏感性仅59.4%，会错误分类近半数活动性肝炎患者）。尽管qHBsAg在单变量分析中表现优异，但多变量调整后非独立预测因子，这与其和HBV DNA的强共线性有关。qHBsAg在预测纤维化方面性能有限，不能替代弹性成像评估。基于此，研究人员提出了适应化管理算法：HBV DNA<2,000 IU/mL且qHBsAg<450 IU/mL结合ALT正常和无非显著纤维化，可定义慢性感染；qHBsAg>450 IU/mL即使病毒载量低，也需每3-6个月密切监测。研究局限性包括单中心横断面设计、缺乏肝活检组织学对照、晚期纤维化患病率低可能产生光谱效应。结论表明，qHBsAg作为可及且成本效益良好的生物标志物，在北非HBeAg阴性慢性HBV感染管理中具有临床实用性，但450 IU/mL阈值需在多中心前瞻性队列中外部验证；qHBsAg应整合到双轨策略中，与病毒载量（qHBsAg和HBV DNA）联合瞬时弹性成像进行结构分期。该研究发表于《Frontiers in Medicine》。
