华支睾吸虫感染与AECOPD患者肺部真菌感染风险之间的关联：一项回顾性倾向评分匹配研究

《Frontiers in Immunology》：Association between Clonorchis sinensis infection and the risk of pulmonary fungal infection in patients with AECOPD: a retrospective propensity score matching study

　　

背景：肺部真菌感染（PFI）是慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的严重并发症。尽管蠕虫感染日益被认为是宿主免疫的强效调节因子，但其对机会性真菌感染易感性的影响仍知之甚少。研究人员研究了华支睾吸虫（C. sinensis）感染是否与AECOPD患者PFI风险相关，并探讨了该关联背后的潜在免疫学机制。方法：研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年1月至2025年12月期间因AECOPD住院的2,523例患者。经1:4倾向评分匹配（PSM）后，217例C. sinensis感染患者与840例对照匹配。主要结局为住院期间PFI。采用包含PSM、多变量条件逻辑回归、逆概率治疗加权（IPTW）和双重稳健估计的五层因果推断框架评估关联的稳健性。通过调整急性加重严重程度（动脉血气参数）和应用严格定义的PFI标准进行敏感性分析验证稳健性。因果中介分析评估了外周免疫细胞和临床治疗的贡献。结果：匹配后，C. sinensis组PFI发生率显著低于对照组（5.1% vs. 10.5%，P = 0.021）。该关联在所有主要因果推断模型中保持一致（比值比[OR]范围：0.455–0.465，所有P < 0.05）。这些发现通过调整急性加重严重程度（OR = 0.448，P = 0.018）和将结局限制为接受≥7天全身抗真菌治疗的严格定义PFI病例（OR = 0.376，P = 0.016；E值 = 4.76）的敏感性分析进一步确认。中介分析显示，外周绝对淋巴细胞计数的定量保留解释了该关联的12.11%，而全身皮质类固醇暴露时间的减少则额外介导了10.91%。结论：C. sinensis感染与住院AECOPD患者PFI风险显著降低独立相关。该关联部分由两条平行通路介导：外周淋巴细胞计数的定量保留和全身皮质类固醇暴露时间的减少。这些发现为蠕虫相关免疫重塑与机会性感染宿主易感性改变之间的联系提供了新的临床证据。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球主要的健康挑战，仍是发病率和死亡率的主要原因之一。COPD急性加重期（AECOPD）加速肺功能下降，恶化生活质量，并显著增加医疗资源使用和死亡率。除细菌和病毒病原体外，机会性真菌感染已成为AECOPD住院患者日益重要的并发症。结构性气道损伤、黏膜屏障功能受损、反复接触广谱抗生素以及皮质类固醇诱导的免疫抑制共同破坏宿主抗真菌防御，增加肺部真菌感染（PFI）易感性。AECOPD患者发生PFI与住院时间延长、医疗费用增加和不良临床结局相关。这一临床背景凸显了宿主免疫功能在塑造真菌感染风险中的关键作用。宿主免疫状态是决定吸入真菌生物是保持无害定植还是进展为临床显著感染的关键因素。有效的抗真菌免疫需要先天性和适应性免疫反应的协调相互作用。中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞提供抗真菌病原体的第一道防线，而适应性免疫反应，特别是CD4⁺ T细胞亚群，在维持黏膜屏障完整性和协调真菌清除中发挥重要作用。因此，平衡的适应性免疫功能丧失被认为是使COPD患者易患侵袭性真菌并发症的关键危险因素。除直接致病作用外，蠕虫感染日益被认为是宿主免疫的强效调节因子。通过与其宿主的长期共进化，蠕虫发展出复杂的策略来调节免疫反应并促进持续存活。实验和流行病学研究表明，蠕虫感染可诱导深刻的免疫重塑，其特征是调节性T细胞（Tregs）扩增、抗炎细胞因子如白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）产生增加，以及T辅助细胞极化的动态改变。这些免疫调节效应已被涉及在过敏性疾病、自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的调节中。鉴于宿主免疫状态在决定机会性病原体易感性中的核心作用，蠕虫相关免疫调节也可能影响继发性感染的易感性。然而，慢性蠕虫感染是否影响机会性真菌感染的风险仍知之甚少。华支睾吸虫（C. sinensis）是一种食源性肝吸虫，流行于东亚和东南亚，在中国南方仍高度流行。尽管传统上被视为肝胆寄生虫，但累积证据表明C. sinensis感染发挥超出肝胆道的全身性免疫效应。由于COPD和华支睾吸虫病在流行地区常共存，C. sinensis感染可能代表一个先前未被充分认识的因素，影响AECOPD患者肺部真菌感染的易感性。然而，尚无临床研究探讨C. sinensis感染是否调节AECOPD患者肺部真菌感染的风险，这一人群抗真菌免疫受损且免疫抑制治疗暴露高。鉴于适应性免疫在抗真菌防御中的核心作用以及蠕虫感染已确定的免疫调节特性，研究人员假设C. sinensis感染可能影响AECOPD患者肺部真菌感染的易感性。因此，研究人员开展了一项回顾性倾向评分匹配队列研究，以探讨C. sinensis感染与AECOPD住院患者PFI风险之间的关联。此外，通过整合多种因果推断方法和中介分析，研究人员试图探索该关联背后的潜在免疫学和临床通路。理解蠕虫相关免疫调节如何塑造机会性真菌感染的易感性，可能为宿主-寄生虫-微生物相互作用提供新见解，并确定宿主导向抗真菌治疗的新靶点。

研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年1月至2025年12月期间广西医科大学武鸣医院收治的AECOPD住院患者，共2,523例。通过1:4倾向评分匹配（PSM）将217例C. sinensis感染者与840例对照匹配。采用五层因果推断框架（包含PSM、多变量条件逻辑回归、逆概率治疗加权[IPTW]和双重稳健估计）评估关联的稳健性，并通过敏感性分析（调整急性加重严重程度[动脉血气参数]和严格定义PFI[接受≥7天全身抗真菌治疗]）加以验证。因果中介分析评估了外周免疫细胞（淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞绝对计数）和临床治疗（全身皮质类固醇持续时间）的介导作用。

研究结果如下：
3.1 研究人群与倾向评分匹配：经PSM后，C. sinensis组217例与对照组840例在人口学、肺功能、生活方式和合并症等基线特征上均衡（所有标准化均值差[SMD] < 0.1）。
3.2 全身免疫与炎症状态改变：C. sinensis组外周血淋巴细胞绝对计数显著升高（P = 0.003），嗜酸性粒细胞绝对计数和百分比显著升高（P = 0.004和P = 0.012），高嗜酸性粒细胞表型患病率更高（35.9% vs. 24.6%，P = 0.001），中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）显著降低（P = 0.034）。
3.3 肺部真菌感染降低：C. sinensis组PFI发生率显著低于对照组（5.1% vs. 10.5%，P = 0.021），主要归因于念珠菌属感染显著减少（1.84% vs. 5.83%，P = 0.017），曲霉属感染无显著差异（2.30% vs. 2.62%，P = 0.817）。
3.4 临床结局与干预措施：C. sinensis组全身皮质类固醇使用频率（51.2% vs. 59.0%，P = 0.043）和持续时间（P = 0.023）显著减少，无创通气（NIV）需求有下降趋势（4.6% vs. 8.8%，P = 0.058），而住院时间、ICU入住率和有创机械通气（IMV）使用率无显著差异。
3.5 多重因果推断模型的稳健性验证：在PSM粗模型（模型1，OR = 0.461，P = 0.019）、调整基线（模型2）、进一步调整临床治疗（模型3）、IPTW（模型4）和双重稳健估计（模型5）中，OR范围稳定在0.455–0.465（所有P < 0.05）。敏感性分析调整急性加重严重程度后OR = 0.448（P = 0.018），严格定义PFI后OR = 0.376（P = 0.016），E值达4.76。
3.6 外周免疫细胞计数与全身皮质类固醇暴露的中介分析：外周绝对淋巴细胞计数显著介导了12.11%的关联（平均因果中介效应[ACME] = -0.007，P = 0.020），全身皮质类固醇持续时间介导了10.91%（ACME = -0.006，P = 0.004），而嗜酸性粒细胞（介导3.37%，P = 0.184）和中性粒细胞（介导-0.85%，P = 0.640）无显著介导作用。

讨论部分总结：本研究首次提供临床证据表明C. sinensis感染与AECOPD住院患者PFI风险降低独立相关。该关联通过层次化因果推断框架一致证实，并在调整急性加重严重度和严格诊断标准后保持稳健。中介分析识别出两条并行通路：外周淋巴细胞计数的保留（可能反映适应性免疫维持）和全身皮质类固醇暴露的减少（可能反映加重程度的内在缓解）。值得注意的是，念珠菌属感染显著减少而曲霉属感染未达显著，可能与不同真菌对适应性免疫的依赖性差异有关。嗜酸性粒细胞虽显著升高但未介导保护作用，提示其可能主要是蠕虫感染的特征性反应而非直接抗真菌机制。研究局限性包括单中心回顾性设计、残留混杂可能、无法评估感染负担和剂量反应、以及淋巴细胞功能未详细评估。结论翻译：总之，C. sinensis感染与住院AECOPD患者肺部真菌感染风险显著降低独立相关。该关联部分由外周淋巴细胞计数保留和全身皮质类固醇暴露减少所介导。这些发现为蠕虫相关免疫调节与机会性真菌感染易感性之间的联系提供了新的临床证据。未来需要结合免疫表型分析、寄生虫特异性免疫反应和纵向临床随访的机制研究，以阐明该关联背后的生物学通路。