《Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences》：Beclin-1 and HIF-1α immunohistochemical expression in breast carcinoma: insights into tumor biology
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乳腺癌是一种生物学异质性疾病，其肿瘤行为和临床结局受多种细胞通路影响，包括自噬和缺氧。Beclin-1是一种关键的自噬相关蛋白，而缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是细胞缺氧反应的核心调节因子，两者均已被证明与乳腺癌相关；然而，它们的临床病理学意义仍未完全阐明
乳腺癌是一种生物学异质性疾病，其肿瘤行为和临床结局受多种细胞通路影响，包括自噬和缺氧。Beclin-1是一种关键的自噬相关蛋白，而缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是细胞缺氧反应的核心调节因子，两者均已被证明与乳腺癌相关；然而，它们的临床病理学意义仍未完全阐明。本研究旨在评估Beclin-1和HIF-1α在乳腺癌中的免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）表达，并探讨其与临床病理特征、分子亚型和生存结局的关系。这项回顾性队列研究纳入2014年至2019年间诊断的86例浸润性乳腺癌病例。研究人员构建了组织微阵列（tissue microarray, TMA），并进行Beclin-1和HIF-1α的IHC染色。Beclin-1表达在82例中可评估，与临床病理特征或生存结局无显著关联。HIF-1α表达在79例中可评估，与年龄和淋巴结阳性显著相关，但与其他临床病理变量或生存结局无显著相关。Beclin-1与HIF-1α的IHC表达之间存在统计学显著的正相关。总之，Beclin-1和HIF-1α的表达似乎反映潜在的肿瘤特征，而非作为独立的预后标志物；HIF-1α表达与淋巴结受累之间的关联支持缺氧相关通路在区域肿瘤扩散中的潜在作用。需要更大规模的研究来验证这些发现。
乳腺癌是一种生物学异质性疾病，肿瘤行为受自噬、缺氧等多种通路影响。Beclin-1是自噬启动的关键蛋白，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是缺氧应答的核心转录因子，二者可能共同参与乳腺癌进展，但其临床病理学意义尚未阐明。为此，研究人员对2014-2019年间曼苏拉大学肿瘤中心收治的86例浸润性乳腺癌进行了回顾性队列研究，通过免疫组织化学（IHC）检测Beclin-1和HIF-1α表达，分析其与临床病理特征、分子亚型及生存结局的关系。研究发现，HIF-1α高表达与年龄及淋巴结阳性显著相关，而Beclin-1表达无显著关联；两者表达呈正相关。这表明这些标志物可能反映肿瘤内在生物学特征而非独立预后因素，缺氧通路可能参与区域淋巴结转移。该论文发表在《Egyptian Journal of Basic and Applied Sciences》。
技术方法上，研究人员从曼苏拉大学肿瘤中心病理档案中获取86例乳腺癌石蜡包埋组织（2014-2019），构建组织微阵列（TMA），每例取3个直径0.5mm组织芯。采用Ventana自动染色平台进行IHC染色，分别用抗Beclin-1多克隆抗体和抗HIF-1α单克隆抗体检测，以正常胃组织和充血脾组织作阳性对照。两名病理医师盲法评估，采用免疫反应评分（IRS）半定量分级，按IRS值分为低表达（阴性+弱阳性）和高表达（中+强阳性）。数据分析使用χ2检验、Fisher精确检验、Spearman相关及Kaplan-Meier生存分析。
研究结果如下：
（1）队列的临床病理特征：86例中82.6%年龄>50岁，90.7%为浸润性导管癌，79.1%有淋巴结转移，77.2%为I/II级；雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2阳性率分别为68.6%、65.1%、41.9%；分子亚型中luminal A占37.2%，luminal B占34.9%，HER2富集型占18.6%，三阴性占9.3%。约35%出现复发或转移。
（2）Beclin-1表达与临床病理参数的相关性：82例可评估，高表达占76.8%，低表达占23.2%。经χ2检验，Beclin-1表达与年龄、组织学类型、分级、大小、淋巴结状态、分期、ER/PR/HER2状态、分子亚型及新辅助治疗史均无统计学显著关联（p均>0.05）。
（3）HIF-1α表达与临床病理参数的相关性：79例可评估，高表达占44.3%，低表达占55.7%。HIF-1α高表达与年龄>50岁（p=0.028）和淋巴结阳性（p=0.030）显著相关；与肿瘤分级、大小、组织学类型、分期、分子亚型、激素受体状态及新辅助治疗无显著关联（p均>0.05）。
（4）Beclin-1与HIF-1α表达的相关性：75例双标记可评估，Spearman相关分析显示二者呈显著正相关（r=0.26，p=0.0218）。
（5）生存分析：
- 总生存期（OS）：Kaplan-Meier分析显示，高Beclin-1表达者平均OS为98.2个月，低表达者92.6个月（p=0.627）；高HIF-1α表达者98.9个月，低表达者94.7个月（p=0.575），均无统计学差异。
- 无病生存期（DFS）：高Beclin-1者平均DFS 86.8个月，低表达者85.7个月（p=0.349）；高HIF-1α者90.9个月，低表达者84.3个月（p=0.619），差异均不显著。
讨论部分：本研究中Beclin-1表达未显示与临床病理参数或预后的显著关联，与Zhou等及Amer等的研究一致；但Wang等曾报道三阴性乳腺癌中Beclin-1高表达与淋巴结及远处转移相关，Holah等报道其与前列腺癌Gleason评分显著相关，提示Beclin-1作用具有情境依赖性。HIF-1α与年龄及淋巴结阳性的显著关联支持缺氧信号在肿瘤区域扩散中的作用，其可能通过上调血管内皮生长因子-C（VEGF-C）等淋巴管生成因子促进淋巴转移。Beclin-1与HIF-1α的正相关提示缺氧可诱导自噬作为适应性生存机制。生存分析未发现二者对OS或DFS有显著影响，可能受样本量小、队列异质性、治疗暴露及方法学差异限制。
结论部分翻译：本研究表明，乳腺癌中HIF-1α的表达与淋巴结阳性显著相关，支持缺氧相关信号与区域转移扩散之间的潜在联系。此外，Beclin-1与HIF-1α表达呈统计学显著正相关，提示自噬与缺氧通路在乳腺癌中存在生物学相互作用。相反，Beclin-1表达未显示与临床病理参数或生存结局的显著关联，且Beclin-1和HIF-1α均未对总生存期或无病生存期产生统计学显著影响。这些发现提示，乳腺癌中的自噬和缺氧相关标志物反映的是复杂、情境依赖的生物学过程，而非统一的预后指标。有必要开展更大样本、标准化方法的进一步研究，以阐明这些通路的临床相关性及其在乳腺癌风险分层中的潜在整合。
