《Frontiers in Medicine》：An explainable machine learning framework integrating clinical and lipidomic signatures for early severity stratification of hypertriglyceridemic pancreatitis
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中文摘要翻译：背景：高甘油三酯血症性胰腺炎（HTGP）日益被认为是急性胰腺炎（AP）的主要病因之一，与其他病因相比，其早期重症进展、全身性并发症和死亡风险更高。然而，目前可用的评分系统在HTGP中表现出有限的准确性和较差的机制可解释性。目的：开发并验证一个可解
中文摘要翻译：背景：高甘油三酯血症性胰腺炎（HTGP）日益被认为是急性胰腺炎（AP）的主要病因之一，与其他病因相比，其早期重症进展、全身性并发症和死亡风险更高。然而，目前可用的评分系统在HTGP中表现出有限的准确性和较差的机制可解释性。目的：开发并验证一个可解释的机器学习模型，用于HTGP早期重症进展分层，并探索其潜在的脂质组学机制。方法：纳入2020年至2025年间收治的288例HTGP患者的回顾性队列。患者被分为轻症急性胰腺炎（MAP）和中度重症/重症急性胰腺炎（MSAP/SAP）。应用整合八种算法的集成特征选择来识别稳健的预测因子。构建并比较了十种机器学习模型。使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析来解释模型输出。在15对匹配的重症/非重症AP患者中进行了非靶向血清脂质组学结合KEGG通路富集分析，以探索所识别预测因子的生物学相关性。结果：在288例患者中，150例（52.1%）在入院时被归类为MSAP/SAP。识别出与炎症激活、凝血功能障碍、内皮渗漏和全身性损伤相关的十个预测因子，包括IL-6、D-二聚体、降钙素原（PCT）、白蛋白、C反应蛋白（CRP）、全身炎症反应综合征（SIRS）、胸腔积液和胰腺炎相关腹水。在所有候选算法中，朴素贝叶斯模型实现了最佳的整体区分能力（AUC = 0.841），优于APACHE II和改良Marshall评分。校准评估显示校准截距为?0.0332，Brier评分为0.2035；校准斜率为0.2009，表明预测概率存在压缩，提示在绝对风险估计时应谨慎。决策曲线分析显示在阈值概率0至约0.85范围内具有正向净临床获益，且朴素贝叶斯模型在临床相关阈值范围内优于两种基准评分系统。SHAP分析确定IL-6、D-二聚体和PCT为最具影响力的预测因子。在15对匹配亚队列中的探索性脂质组学通路富集分析确定了甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、坏死性凋亡和自噬通路的改变，为所识别的临床预测因子提供了产生假说的生物学背景。结论：研究人员开发了一个整合临床和探索性脂质组学证据的可解释机器学习框架，用于入院时HTGP的早期严重程度分层。所识别的预测因子汇聚于涉及炎症、凝血和内皮功能障碍的相互关联的生物学轴上。脂质组学子研究提供了互补的通路水平背景，支持这些预测因子的生物学合理性。由于本研究基于单中心回顾性队列且缺乏外部验证，研究结果应视为初步结果；在临床部署前需进行前瞻性多中心验证。
论文解读文章
研究背景与目的：高甘油三酯血症性胰腺炎（HTGP）是急性胰腺炎（AP）的重要病因，近年来其发病率随饮食结构改变、肥胖和代谢综合征流行而显著上升，已成为全球AP第三大病因和中国第二大病因。与其他病因相比，HTGP具有发病年龄更早、复发率更高、代谢紊乱更突出以及更易进展为重症的临床特征，患者发生胰腺坏死、全身炎症反应综合征（SIRS）、多器官功能衰竭（MOF）和持续性器官功能障碍的风险显著增加。现有临床评分系统（如Ranson、BISAP、APACHE II和改良Marshall评分）主要针对一般AP人群开发，难以充分捕捉HTGP独特的代谢-炎症特征和复杂的病理生理异质性，且传统统计模型在处理非线性交互和高维临床变量方面存在局限，导致对HTGP早期重症进展的预测性能欠佳。近年来，机器学习（ML）方法在处理复杂多维临床数据、识别非线性关联和改善预测判别方面展现出显著优势，但多数现有HTGP预测模型仍为纯数据驱动，缺乏机制可解释性，且多依赖单一特征选择策略，限制了模型的稳健性、生物学合理性和临床转化潜力。因此，本研究旨在开发并验证一个整合临床指标与脂质组学证据的可解释机器学习框架，用于入院24小时内HTGP患者的早期严重程度分层，并探索其潜在的脂质组学机制。
研究方法：本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2020年10月至2025年5月宁夏医科大学总医院肝胆外科收治的288例HTGP患者。根据修订版亚特兰大分类（RAC）将患者分为轻症急性胰腺炎（MAP）和中度重症/重症急性胰腺炎（MSAP/SAP）两组。所有候选预测变量均在入院24小时内获取。数据预处理采用链式方程多重插补（MICE）方法处理缺失值（缺失比例0.3%~33.68%）。采用八种特征选择算法（LASSO、岭回归、弹性网络、Boosted回归树、XGBoost、mRMR、递归特征消除和Boruta）进行集成特征选择，将至少被三种算法选中的变量定义为稳健预测因子。随后构建并比较十种机器学习模型（逻辑回归、LightGBM、随机森林、支持向量机、朴素贝叶斯、决策树、人工神经网络、KNN、XGBoost和BRT），在独立测试集上评估模型性能。使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析解释最优模型输出。此外，在15对匹配的重症/非重症AP患者中进行了非靶向血清脂质组学分析（UHPLC-MS），结合KEGG通路富集分析，探索与疾病严重程度相关的脂质代谢通路。
研究结果：
（1）一般临床特征：在288例患者中，150例（52.08%）进展为MSAP/SAP，138例为MAP。两组间在Ca2?、CRP、IL-6、PCT、D-二聚体、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、碱性磷酸酶（ALP）、SIRS、脓毒症发生率、APACHE II评分和改良Marshall评分方面差异显著（均p<0.001）。
（2）集成特征选择：通过八种算法的集成特征筛选，最终保留十个稳健预测因子：IL-6、D-二聚体、PCT、ALB、TP、CRP、胸腔积液（PLE）、胰腺炎相关腹水（PAAF）、SIRS和年龄。单因素分析显示其中九个变量在两组间差异显著（p<0.001），年龄呈边缘关联（p=0.067）。
（3）模型构建与评估：在十种机器学习模型中，朴素贝叶斯模型取得最佳整体判别性能，AUC为0.841（95% CI: 0.759~0.922），优于APACHE II（AUC=0.815）和改良Marshall评分（AUC=0.692）。校准分析显示朴素贝叶斯模型校准截距为?0.0332，Brier评分为0.2035，但校准斜率0.2009提示预测概率压缩，绝对风险估计需谨慎。决策曲线分析表明，在阈值概率0至约0.85范围内，朴素贝叶斯模型具有持续正向净临床获益，且在低阈值区间（对应早期干预场景）获益最高。
（4）SHAP可解释性分析：根据平均绝对SHAP值排序，预测因子重要性依次为：IL-6、D-二聚体、PCT、ALB、CRP、TP、PLE、PAAF、SIRS和年龄。IL-6贡献最大。SHAP依赖图显示IL-6、D-二聚体、PCT和CRP升高与MSAP/SAP预测概率正相关，而ALB和TP呈负相关，年龄较小与较高严重程度相关。通过Youden指数确定连续预测因子的最佳截断值：IL-6为192.782 pg/mL，D-二聚体为3.807 μg/mL，PCT为2.06 ng/mL，ALB为39.202 g/L，CRP为193.303 mg/L，TP为69.694 g/L，年龄为38.858岁。
（5）脂质组学KEGG通路富集分析：在负离子模式下，识别出13条显著富集通路，包括逆内源性大麻素信号传导（富集比最高）、代谢通路、甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、亚油酸代谢、α-亚麻酸代谢、自噬等。通路-代谢物相互作用网络显示甘油磷脂代谢处于中心枢纽位置。正离子模式下识别出4条显著富集通路：代谢通路、鞘脂信号通路、鞘脂代谢和坏死性凋亡，其中鞘脂代谢和坏死性凋亡富集比最高。KEGG分类分析显示富集通路主要涉及脂质代谢（负离子模式16.67%，正离子模式23.08%）和全局/总览代谢图谱。
讨论与结论：本研究所识别的预测因子聚焦于相互关联的临床轴，包括炎症放大（IL-6、CRP、PCT、SIRS）、凝血功能障碍（D-二聚体）和内皮渗漏（ALB、TP、PLE、PAAF）。IL-6作为最高SHAP重要性因子，与其在急性胰腺炎中协调细胞因子级联反应的既定作用一致。D-二聚体反映早期凝血激活和纤溶失衡，与高甘油三酯血症相关的代谢紊乱进一步损害纤溶，加重胰腺缺血。ALB和TP负相关反映血管通透性和血浆蛋白外渗程度。脂质组学通路富集发现的甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、坏死性凋亡和自噬相关通路改变，为临床预测因子提供了产生假说的生物学背景。研究局限性包括：单中心回顾性设计、缺乏外部验证、样本量有限、脂质组学子研究仅15对配对样本、分组策略差异等。结论：研究人员开发了一个整合常规临床指标与探索性脂质组学通路证据的可解释朴素贝叶斯框架，用于入院时HTGP早期严重程度分层。所识别的预测因子汇聚于炎症、凝血和内皮功能障碍等相互关联的生物学轴。脂质组学子研究提供了互补的、产生假说的生物学背景，支持这些预测因子的合理性，并提示鞘脂代谢、程序性细胞死亡通路和内源性大麻素信号传导为值得未来实验研究验证的候选机制。由于缺乏外部验证，该框架应视为概念验证，其性能和普适性需在多中心独立队列中确认。
