焦虑对高剂量羟考酮的特定影响：年龄作为羟考酮反应的调节因素

《Behavioural Pharmacology》：Drug-specific effects of anxiety on high-dose oxycodone: age as a modifier for oxycodone response

　　为探讨接受初次髋关节置换术患者的术前焦虑与阿片类药物耐受性之间的关联，以及不同类型阿片类药物间的差异性和相关机制，这项回顾性队列研究从医疗信息库MIMIC-IV中筛选出1763名此类患者。其中198名患者在入院时被诊断出存在焦虑症状。阿片类药物耐受性是通过分析吗啡、羟考酮和曲马多的用药剂量模式来评估的。研究采用了多变量逻辑回归、约翰逊-内曼检验以及限制性立方样条分析等方法来分析这些关联与相互作用。此外，还利用大鼠神经病理性疼痛模型（GSE53897）的转录组数据，分析了吗啡与羟考酮治疗之间的差异性通路。在三种模型中，术前焦虑都与高剂量羟考酮的使用显著相关[比值比分别为2.025、1.786和1.679]，但与高剂量吗啡或曲马多则无显著关联。进一步分析发现，这种关联具有明显的年龄特异性：仅在75岁及以下的患者中存在显著相关性（P<0.05），而在75岁以上的患者中则无显著意义，且随着年龄增长，其效应强度也会下降。机制分析显示，吗啡组和羟考酮组的基因表达谱及生物通路存在差异，这为治疗差异提供了分子层面的解释。在髋关节置换术患者中，术前焦虑是羟考酮耐受性的独立风险因素，且这一效应受年龄影响，仅在75岁及以下的患者中显著。在临床实践中，将心理状态和年龄因素纳入疼痛管理策略值得考虑。

髋关节置换术被视为现代骨科手术领域的重大进展，美国每年约有45万例该手术，这一数字还会随着人口老龄化而上升（Kurtz等人，2007；Knight等人，2011）。虽然髋关节置换术能为晚期关节炎患者带来显著的疼痛缓解和功能恢复，但术后急性疼痛管理仍是一项挑战（Paladini等人，2023；Kopp-Mulberg和Naik，2025）。阿片类药物是术后镇痛的主要手段，约有80%的手术患者需要使用阿片类药物来控制术后疼痛（Wunsch等人，2016；Kaya-Akyuzlu，2024），但这类药物的使用存在矛盾之处：既可能无法有效镇痛，又可能引发不良反应及长期依赖风险（Srivastava等人，2021）。近年来，人们开始提倡减少阿片类药物使用的策略（Naik等人，2022），因为不恰当的围手术期疼痛管理不仅会妨碍患者早期康复，还可能导致慢性疼痛和长期使用阿片类药物（Perkins和Kehlet，2000；Joshi和Ogunnaike，2005；Gan，2017）。因此，准确识别那些术后需要更多阿片类药物的患者群体，并制定个性化的多模式镇痛方案，具有重要的临床意义。术后疼痛感知和镇痛需求受多种因素影响，属于复杂的生理和心理过程（Zheng等人，2017）。目前，围手术期医学越来越重视“生物-心理-社会”整体模型，其中患者的心理状态，尤其是焦虑情绪，被视为影响疼痛结果的重要可调节因素。焦虑情绪会降低疼痛阈值、延长疼痛持续时间，从而加剧术后疼痛体验（Kain等人，2000；Lindner等人，2018；Trinh等人，2021）。尽管已有研究探讨了焦虑症状（通常通过医院焦虑抑郁量表等工具评估）与术后疼痛及阿片类药物使用量之间的关联（Tapar等人，2022），但通过单一指标评估的焦虑“症状”往往具有较大的个体差异。而根据国际疾病分类标准诊断出的“焦虑障碍”则是更为稳定、具有临床意义的心理疾病。在大量接受选择性初次髋关节置换术的患者群体中，入院时已存在的焦虑障碍与术后阿片类药物需求之间的关联，在大规模真实世界数据中的研究仍然不足。此外，由于不同阿片类药物作用于不同的受体靶点，它们具有不同的药理特性（Kieffer和Gaveriaux-Ruff，2002）。目前尚不清楚焦虑状态是否会对接受选择性初次髋关节置换术的患者使用这些药物时的镇痛需求产生不同影响。为填补这一研究空白，本研究利用大规模且可公开获取的MIMIC-IV数据库进行回顾性队列分析，旨在探讨临床诊断出的焦虑障碍是否为术后早期需要更多阿片类药物的独立因素，以及这种关联是否特定于某些类型的阿片类药物。该研究结果可为髋关节置换术患者术前进行心理健康筛查提供依据，尤其是针对已确诊或可能存在焦虑障碍的患者。这有助于围手术期团队更早地识别出有较高镇痛需求的患者，进而优化围手术期管理策略。

研究背景与研究对象：本研究基于MIMIC-IV数据库进行的回顾性分析，该数据库包含了2008年至2019年间在美国马萨诸塞州波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心收治的患者的电子健康记录。所有数据都经过匿名处理且可公开获取。研究人员在完成相关培训并签署数据使用协议后即可访问这些数据。贝斯以色列女执事医疗中心的机构审查委员会已批准免除知情同意要求，并允许共享这些研究资源（Johnson等人，2023）。因此，本研究无需额外的伦理审查或患者同意。根据相关文献中的记载，髋关节置换术的ICD编码为Wang等人，2025年所确定的编码。最终共筛选出2286名患者，其中包括105例髋关节置换术翻修病例和2191例初次髋关节置换术病例。为减少重复使用麻醉药物等混杂因素的影响，研究主要聚焦于初次髋关节置换术患者（n=2191）。随后排除了以下患者：患有痴呆症的患者（n=148）、恶性肿瘤患者（n=101）、严重肝病患者（n=18）、严重营养不良患者（BMI<18.5 kg/m2）或病态肥胖患者（BMI>40 kg/m2）（n=112），以及住院期间死亡的患者（n=14）。最终得到1763名25岁以上接受初次髋关节置换术的患者。另外，由于不同患者的阿片类药物处方模式存在差异（例如有些患者使用吗啡但不使用羟考酮，反之亦然），因此并未因缺乏特定阿片类药物的使用记录而进一步排除患者，而是分别利用每种药物的所有可用数据进行分析。

暴露因素：本研究的主要暴露变量是患者入院时是否被诊断出患有焦虑障碍。根据这一标准，患者被分为焦虑组和非焦虑组。焦虑障碍的诊断依据是ICD编码（ICD-10：F41.1、F41.0、F40.10、F40.2、F06.4；ICD-9：300.02、300.01、300.23、300.29、293.84）。

阿片类药物耐受性：药物耐受性指的是由于长期或反复使用某种药物，导致其效果减弱、疼痛敏感度增加，往往需要更高剂量才能达到相同的镇痛效果（Khan和Mehan，2021）。在本研究中，通过分析三种阿片类药物——吗啡、羟考酮和曲马多的用药剂量数据来确定患者的耐受程度。然后根据剂量水平对患者进行分类：吗啡和曲马多被分为低剂量组和高剂量组，而羟考酮的剂量分布较为集中，因此又被进一步分为低剂量组、中剂量组和高剂量组。

收集的变量：为控制混杂因素，研究收集了以下变量：(a)人口统计学特征：年龄、BMI、种族、婚姻状况和性别；(b)医疗保障情况与合并症：健康保险状况、糖尿病、高血压、周围神经病变、围手术期并发症以及贫血；(c)健康评估评分：24小时序贯器官衰竭评估评分、简化急性生理评分II、系统性炎症反应综合征评分、牛津急性疾病严重程度评分以及查尔森合并症指数；(d)其他使用的药物：华法林、阿司匹林、肝素、劳拉西泮和万古霉素；(e)与手术相关的信息：髋关节置换术的类型；(f)住院相关信息：入院类型、是否入住重症监护室以及7天的住院时长；(g)实验室检测指标：阴离子间隙、血尿素氮、肌酐、血小板计数、红细胞分布宽度以及白细胞计数。

机制探索：为探究焦虑情绪及不同阿片类药物耐受性在分子层面的潜在机制，本研究使用了基因表达组学数据库中的转录组数据。由于该数据库中缺乏与阿片类镇痛相关的人类转录组数据，因此研究选择了大鼠数据集（GSE53897）作为初步机制研究的对象。该数据集源自Thibault等人（2014）的一项研究，他们建立了Sprague–Dawley大鼠的长春新碱诱导的神经病理性疼痛模型。具体实验方法为：首先通过腹腔注射长春新碱（0.1 mg/kg/天），连续两个5天周期进行诱导，之后再连续5天腹腔注射吗啡或羟考酮（3.33 mg/kg/天），或生理盐水。随后提取L2-L5段背根神经节中的RNA并用于微阵列分析。详细的实验流程可见原始研究论文（Thibault等人，2014）。为聚焦与镇痛效果相关的分子变化，本研究选择了神经病理性疼痛诱导后分别接受吗啡或羟考酮治疗的两个组别进行比较：即“长春新碱+吗啡”组与“长春新碱+羟考酮”组，每组各4个样本，共计8个样本。首先通过箱线图初步评估各样本间的差异性。接着对RNA测序得到的表达数据进行log2(X+1)转换以实现标准化处理。使用R语言中的“Limma”包，根据调整后的P值小于0.05且|log2倍数变化值|大于0.5这两个筛选标准，系统地识别出两组间差异显著的基因。随后使用GraphPad Prism 8软件绘制火山图，直观展示差异基因的分布情况。最后，对这些关键差异基因进行京都基因与基因组百科全书途径富集分析以及基因本体论生物学过程分析，以此阐明阿片类药物耐受性功能差异背后的生物学机制。

统计分析：对于分类变量，采用计数值和构成比例（百分比）来进行统计描述。对于连续变量，则首先通过Shapiro–Wilk检验判断其是否呈正态分布。若数据符合正态分布，则用均值±标准差表示；否则则用中位数和四分位数来表示。在统计推断方面，组间分类变量的比较采用卡方检验，而组间连续变量的比较则根据其分布类型决定：若数据呈正态分布且方差齐性，则使用独立样本t检验；否则则使用非参数的Mann–Whitney U检验。研究构建了多个逻辑回归模型，用以探讨焦虑情绪与吗啡、羟考酮、曲马这三种阿片类药物耐受性之间的关联。模型1为未经过调整的原始模型；模型2考虑了人口统计学特征的基线差异；模型3考虑了实验室检测指标的基线差异；模型4则考虑了手术相关因素及其他药物的差异。为评估研究结果的稳健性，针对每个具有显著关联的因素，计算了E值。此外，还采用了约翰逊-内曼检验来探讨焦虑情绪与其他变量之间对阿片类药物耐受性的潜在交互作用。约翰逊-内曼检验是一种用于分析连续型调节变量与分类型调节变量之间交互作用的检测方法。与传统那种随意选择调节变量值的简单斜率分析不同，该方法能够确定连续型调节变量的特定临界值，当分类型预测变量的效应在该临界值处由显著变为不显著时，就能更客观、以数据为依据地检测出交互作用。之后又使用限制性立方样条分析来确定交互作用变量的临界点。在根据这些临界点对患者进行分层后，进一步开展分层分析，以探讨焦虑情绪与阿片类药物耐受性之间的关联。所有统计分析均使用R语言和SPSS 26.0软件完成，P值小于0.05视为具有统计学显著性。

研究结果：参与者的人口统计学特征：本研究共纳入1763名接受初次髋关节置换术的患者，其年龄中位数为68.000岁。其中198名患者（占比11.231%）在入院时被诊断出存在焦虑症状。焦虑组与非焦虑组在年龄、种族、性别、髋关节置换术类型、劳拉西泮使用情况、肌酐水平以及血尿素氮水平等方面存在差异（所有差异的P值均小于0.05）。与非焦虑组相比，焦虑组患者的年龄更低（63.000岁 vs 68.000岁），男性比例更低（35.859% vs 45.112%），血尿素氮水平更低（15.000 vs 16.000），肌酐水平也更低（0.800 vs 0.900）。不过，焦虑组中白人患者的比例更高（87.879% vs 79.553%），接受全髋关节置换术的比例也更高（87.879% vs 78.850%），同时使用劳拉西泮的比例也更高（30.303% vs 18.530%）（见表1）。图1a–d显示，各组在吗啡或曲马多使用情况以及其剂量组（低剂量/高剂量）上均无显著差异（所有P值均大于0.05）。虽然焦虑组与非焦虑组在羟考酮使用量上存在轻微差异（55.556%对比48.179%，P=0.050），但在羟考酮的不同剂量组之间差异更为明显（低剂量/中剂量/高剂量，P=0.007）。

表1显示了参与者的各项特征分布情况。总体共有1763名参与者，其中焦虑组1565人，非焦虑组198人。各特征的均值及范围如下：年龄为68.000岁（范围57.000–78.000岁），BMI为27.500（范围24.000–31.400），种族方面白人占80.488%，其他种族占19.512%；婚姻状况方面已婚者占45.990%，其他状况占54.010%；性别上男性占44.073%，女性占55.927%；健康保险方面Medicare参保者占51.220%，其他保险占48.780%；是否入住ICU方面93.364%的患者未入住，6.636%入住；住院时间为7天的患者占87.635%，12.365%为7天以上；髋关节置换手术类型方面全髋置换占79.864%，部分髋置换占20.136%；入院类型方面计划性或非紧急入院占66.024%，急性或非计划性入院占33.976%；糖尿病患病率为18.718%，未患糖尿病者为81.282%；高血压患病率为50.607%，未患高血压者为49.915%；周围神经疾病患病率为12.121%，未患该病者为87.879%；术前并发症发生率为88.889%，无并发症者占11.111%；贫血患病率为66.162%，非贫血者占33.466%；正在服用华法林的患者占87.923%，未服用者占12.077%；服用阿司匹林的患者占35.451%，未服用者占64.549%；服用肝素的患者占16.166%，未服用者占83.834%；服用劳拉西泮的患者占69.697%，未服用者占30.303%；使用万古霉素的患者占82.828%，未使用者占17.172%。血液中的AG浓度为13.000 mEq/L（范围11.000–15.000 mEq/L），BUN浓度为16.000 mg/dl（范围12.000–22.000 mg/dl），肌酐浓度为0.800 mg/dl（范围0.700–1.100 mg/dl），血小板计数为202.000 K/μl（范围165.000–247.000 K/μl）；RDW值为13.600%（范围13.000–14.400%），WBC计数为9.900 K/μl（范围7.900–12.500 K/μl）；SOFA-24小时评分均为1.000，SAPSII评分分别为36.060±10.812、35.874±10.855、37.429±10.383，SIRS评分均为3.000；OASIS评分分别为30.829±7.253、30.621±7.330、32.357±6.454；CCI评分均为4.000。AG为阴离子间隙，BUN为血尿素氮，CCI为查尔森合并症指数，HA为髋关节置换术，LOS为住院时间，OASIS为牛津急性疾病严重程度评分，RDW为红细胞分布宽度，SAPSII为简化急性生理评分II，SIRS为系统性炎症反应综合征，SOFA-24小时为24小时序贯器官功能衰竭评估，WBC为白细胞计数。

图1展示了焦虑组与非焦虑组在阿片类药物使用上的差异，包括吗啡使用情况、吗啡剂量组、曲马多使用情况、曲马多剂量组以及羟考酮使用情况与剂量组。

本研究旨在通过逻辑回归分析控制混杂变量，系统评估患者焦虑状态与其对不同阿片类药物耐受性之间的关联，从而明确焦虑与阿片类药物耐受性的关系（见表2）。结果显示，在未调整和调整后的模型中，焦虑都与高剂量吗啡或曲马多的使用无关（所有P值均大于0.05）。然而，羟考酮的使用情况则更为复杂：在模型1、3和4中，焦虑与高剂量羟考酮的使用存在关联——模型1的比值比为2.025，95%置信区间为1.283–3.196，E值為3.180；模型3的比值比为1.786，95%置信区间为1.129–2.827，E值為2.580；模型4的比值比为1.679，95%置信区间为1.046–2.694，E值為2.275。但在调整了人口统计学特征的模型2中，焦虑与高剂量羟考酮的使用无关（比值比为1.370，95%置信区间为0.838–2.240），这表明人口统计学因素可能显著干扰焦虑与高剂量羟考酮使用之间的关系。

表2展示了逻辑回归分析的结果，分析了焦虑对不同阿片类药物耐受性的影响。模型1为粗略模型，未做任何调整；模型2调整了年龄、性别和种族因素；模型3调整了BUN和肌酐水平；模型4则调整了髋关节置换手术类型和劳拉西泮的使用情况。其中P<0.05表示差异具有显著性，P<0.01表示差异极为显著。

年龄会影响焦虑与羟考酮剂量之间的关联。在模型2中，一旦调整了人口统计学特征尤其是年龄后，这种关联便消失了。分析表明年龄是导致这一现象的关键混杂因素。当从模型中去除年龄变量后，这种关联又重新出现（见图2a）。

进一步分析显示，年龄与焦虑之间存在显著交互作用，会影响羟考酮的剂量（交互作用比值比为0.959，95%置信区间为0.918–0.998）。经过完全调整的约翰逊-尼曼分析发现，50岁以下的患者中，焦虑显著影响其与羟考酮剂量的关联（见图2b）。但由于本研究50岁以下且数据完整的患者仅78人，其中仅有12名焦虑患者，且羟考酮剂量被分为三组，导致焦虑患者在各剂量组中的分布十分稀疏，统计效力不足，因此并未以50岁作为分组阈值。为解决这一问题，我们采用限制性立方样条分析来确定影响羟考酮剂量的年龄阈值，结果发现75岁是风险变化的关键点。于是我们以75岁为年龄分界线对数据进行分层分析。分层分析显示，在75岁及以下的患者中，焦虑状态是羟考酮耐受性的独立风险因素（P=0.042）；而在75岁以上的患者中，焦虑与羟考酮耐受性之间无显著关联（P=0.102）（见表3）。

表3为以75岁为分组阈值的分层分析结果。其中年龄≤75组的BUN比值比为0.988，95%置信区间为0.962–1.014，P值為0.355；肌酐比值比为0.823，95%置信区间为0.573–1.182，P值為0.291。性别方面，男性为参考组，女性比值比为0.793，95%置信区间为0.541–1.161，P值為0.232。种族方面，白人为参考组，其他种族比值比为1.058，95%置信区间为0.674–1.661，P值為0.806。髋关节置换手术类型方面，全髋置换为参考组，部分髋置换比值比为0.171，95%置信区间为0.098–0.300，P值小于0.001；劳拉西泮方面，未服用者为参考组，服用者比值比为1.816，95%置信区间为1.185–2.783，P值為0.006。焦虑方面，无焦虑者为参考组，有焦虑者比值比为1.787，95%置信区间为1.020–3.129，P值為0.042；有焦虑者的该指标比值比为0.273，95%置信区间为0.058–1.293，P值為0.102。

随后，我们在75岁及以下的群体中，进一步将患者按年龄分为60岁及以下组和每5岁一个年龄组，以探讨是否存在年龄梯度效应，从而更精准地确定焦虑与羟考酮剂量关联的关键时段。经过完全调整的逻辑回归分析显示，随着年龄增长，比值比呈现下降趋势，这说明焦虑与羟考酮剂量之间的关联强度可能会随年龄增大而减弱（见图3a）。约翰逊-尼曼分析也显示出，随着年龄增加，焦虑与羟考酮剂量关联的比值比确实呈下降趋势（见图3b）。

为探究焦虑与羟考酮剂量之间差异背后的机制，我们对GEO数据库中的数据进行了分析。研究显示，在三种阿片类药物中，焦虑仅与高剂量羟考酮的使用相关。通过箱线图分析可知，两组样本分布较为均衡，不存在明显的批次效应（见图4a）。“limma”分析方法在羟考酮组与吗啡组之间发现了10,409个差异表达基因（见图4b）。随后，我们根据|log2FC|大于0.5且P值小于0.05的标准筛选出255个关键差异表达基因。KEGG分析显示，这些基因主要集中于神经活性配体信号通路和过氧化物酶体通路中，涉及的生物过程主要包括丝裂原活化蛋白激酶活性的上调、过氧化氢代谢以及对白细胞介素-1的反应（见表4）。

表4列出了这255个关键差异表达基因对应的富集通路。其中KEGG下的神经活性配体信号通路的P值為0.001，过氧化物酶体通路的P值為0.002，味觉传导通路的P值為0.003，5-羟色胺能突触通路的P值為0.014，GABA能突触通路的P值為0.015。在Gene Ontology Biological Process分类中，MAP激酶活性的上调路径P值為0.048，过氧化氢代谢路径P值為0.049，对白细胞介素-1的反应路径P值也为0.049，蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性的上调路径P值同样为0.049，而细胞器组织的负调控路径P值也为0.049。DEG即差异表达基因，GABA为γ-氨基丁酸，GO-BP为基因本体论生物过程分类，KEGG为京都基因与基因组百科全书，MAP为丝裂原活化蛋白。

图4展示了GSE53897数据集中吗啡组和羟考酮组的批次效应情况，以及差异表达基因的火山图。

本研究首次利用大规模真实世界临床数据库，系统探讨了接受初次髋关节置换术的患者中，术前焦虑障碍诊断与术后阿片类药物需求之间的复杂关联。主要研究发现可归纳为三点：首先，焦虑障碍与术后阿片类药物需求之间存在明显的药物特异性，仅与羟考酮剂量增加有关，而与吗啡或曲马多无关；其次，这种关联会受到年龄的显著影响，仅在75岁以下的患者中存在明显的阈值效应；最后，生物信息学分析为这种特定关联提供了可能的神经生物学机制。这些发现有助于我们更深入地理解围手术期心理生理相互作用，也为实施精准、分层的围手术期镇痛管理提供了重要依据。

已有研究表明，术前焦虑会增加麻醉需求、延缓恢复时间，还会引发血流动力学问题、术后疼痛、伤口愈合延迟、感染风险上升、治疗中断、住院时间延长以及患者满意度下降等问题（Baagil等人，2023）。我们的研究进一步发现，焦虑障碍与术后羟考酮剂量增加存在独立关联，而与吗啡或曲马多的使用则无显著关联。阿片类药物主要通过相应的受体发挥作用（Amaram-Davila等人，2020）。阿片受体主要有三种亚型：μ受体、δ受体和κ受体，它们在调节运动功能、疼痛感知和情绪行为方面具有相似的生理功能（Kieffer和Gaveriaux-Ruff，2002）。虽然羟考酮和吗啡都是强效的阿片类镇痛药，但它们的药理特性存在差异：羟考酮同时是μ受体和κ受体的双重激动剂，而吗啡主要作用于μ受体（Tan等人，2022）。κ受体广泛分布于外周神经系统和中枢神经系统，其激活常与慢性疼痛、成瘾以及焦虑症状相关（Snyder等人，2018；Abraham等人，2021）。因此我们推测，患有焦虑障碍的患者可能存在内源性κ受体系统功能异常，从而导致其对具有κ受体激动作用的羟考酮产生不同的药效反应，表现为镇痛效果改变或对不良反应的耐受度降低。在临床上，这就表现为所需剂量有所不同。而曲马多则通过弱阿片作用和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制两种机制发挥镇痛作用（Webster和Rauck，2021），这一特点进一步支持了焦虑对镇痛效果具有高度选择性影响的假设。此外还有研究指出，羟考酮可能具有缓解焦虑的作用（Bruijnzeel等人，2022）。临床上也观察到，焦虑障碍患者更易开始使用处方阿片类药物，而阿片类药物的使用又会增加这类患者的成瘾风险（Martins等人，2012），从而形成恶性循环。

我们的GEO数据分析为焦虑障碍与术后羟考酮需求之间的特定关联提供了间接证据。羟考酮与吗啡在作用机制上的差异体现在MAP激酶活性的上调、对白细胞介素-1的反应以及过氧化物酶体/过氧化氢代谢通路上。这些通路共同表明，神经炎症和细胞内信号转导是其中的核心机制。慢性焦虑状态与轻度的中枢神经系统炎症以及较高的氧化应激水平密切相关（Bouayed等人，2009；Guo等人，2023）。同时，已有研究证明MAPK信号通路与焦虑存在关联（Amini等人，2023），它是调控细胞应激、炎症和疼痛敏感化的关键枢纽（Ji等人，2009）。更重要的是，MAPK级联反应是κ受体信号传导的重要下游分支之一。κ受体激动剂可通过G蛋白偶联受体激酶/阻滞蛋白依赖机制激活p38 MAPK通路，这一通路是介导κ受体引发焦虑和厌恶感觉的关键分子开关（Bruchas和Chavkin，2010；Zan等人，2016）。除了通过生物信息学识别出的与MAPK相关的通路外，先前的研究也表明，与焦虑相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱可通过糖皮质激素上调肝脏代谢酶的表达，并调节血脑屏障上的P-gp功能，从而影响羟考酮和吗啡的代谢清除及在体内的分布（Narang等人，2008年；Daskalopoulos等人，2012年；Bloise和Matthews，2019年）。这些机制再加上GEO数据，可能构成一个多层级的机制网络，为解释在焦虑状态下羟考酮需求量差异提供多维度的药理学依据。总体而言，这些发现为理解焦虑如何特异性地调节对阿片类药物的反应提供了有价值的假设框架，不过仍需进一步研究来直接验证。

这项研究的一个重要发现是年龄对焦虑与羟考酮需求之间关系的显著影响。约翰逊-内曼分析证实了年龄与焦虑之间存在显著交互作用，而RCS模型则将75岁定为关键年龄阈值。在75岁及以上的患者中，焦虑是导致羟考酮需求增加的独立风险因素；而在超过75岁的患者中，这种关联则消失了。后续的年龄梯度分析显示，随着年龄增长，焦虑的比值比呈明显单调下降趋势，进一步证明了年龄的防护性调节作用。从神经学角度来看，老年人通常具有更高的疼痛阈值和较低的疼痛敏感性，这可能导致他们对阿片类药物的需求降低（Lautenbacher等人，2017年）。从生理学角度来看，衰老会减慢新陈代谢速度，因此需要更小的药物剂量才能达到相同的治疗效果（Chau等人，2008年）。此外，老年人更容易出现共病、多种药物同时使用以及认知功能变化（Yong等人，2001年；Spitz等人，2011年；Clarke和Bennett，2013年），这些因素可能会掩盖或改变焦虑与疼痛-镇痛反应之间的常规关联。因此，以75岁作为简化的风险分层阈值，有助于在临床实践中快速有效地进行术前评估：对于年轻和中年接受髋关节置换术的患者，术前焦虑筛查对判断镇痛需求具有很高的预测价值；而对于老年患者，则需采取更为综合的方法，全面评估其整体生理状况和认知功能。

这项研究的发现具有直接的临床应用价值。首先，它强烈支持对75岁以下接受髋关节置换术的患者进行常规术前焦虑筛查。通过识别出患有焦虑障碍的患者，麻醉和镇痛团队可以提前将他们列为术后可能需要大量羟考酮的高风险群体。其次，这促使镇痛策略从被动的术后处理转向主动的术前预防。对于高风险患者，应优先采用非阿片类多模式镇痛方案，并加强其效果，从而从源头上减少对羟考酮的使用需求。最后，这项研究为在围手术期引入心理干预提供了依据。不过，该研究也存在一些局限性：(a) 由于是一项回顾性观察研究，尽管进行了多变量调整，但无法完全排除未测量的混杂因素，如疼痛灾难化倾向、社会经济地位和家庭支持等；(b) 焦虑障碍的诊断依赖于住院时的ICD编码，可能会遗漏未被诊断或处于亚临床状态的焦虑症状，从而导致一定程度的分类偏差。这种偏差在老年人中可能更为明显，因为他们往往通过躯体症状（如疲劳、食欲减退和睡眠障碍）而非心理症状来表达焦虑，而且认知功能下降也可能进一步导致诊断不足（Lenze等人，2001年）。这类非随机分类可能会削弱老年组中的关联程度；(c) 阿片类药物的剂量是根据给药记录确定的，与患者报告的疼痛评分并无直接关联，因此无法评估镇痛效果是否足够；(d) 由于MIMIC-IV数据库中缺乏关键的临床数据（如疼痛评分变化或突发性疼痛发作情况），本研究中的耐受度分类仅基于剂量，所采用的定义可能忽略了“功能耐受”现象（即即使剂量足够，效果也会减弱）；(e) 由于MIMIC-IV数据库主要记录的是住院期间的用药情况，未能完整反映患者在入院前的长期抗焦虑药物使用史，因此本研究未对此因素进行调整，可能存在残余混杂因素。不过，该研究已经计算了E值，进一步证明了研究结果的可靠性；(f) 相关研究表明，不同类型的疼痛对阿片类药物的反应程度不同：与炎症性疼痛相比，神经性疼痛对吗啡这类μ阿片受体激动剂的反应可能较弱（Labuz和Machelska，2013年）。虽然羟考酮属于μ受体激动剂，但它同时也具有KOR受体激动剂的作用（Tan等人，2022年）。在术后切口疼痛模型中的研究表明，KOR受体激动剂能够有效阻断热性过敏痛和机械触觉引起的疼痛，且不会引发呼吸抑制（Field等人，1999年），这说明KOR介导的镇痛效应具有很强的情境依赖性。GEO数据分析是基于长春新碱诱导的神经性疼痛大鼠模型进行的，其病理生理机制与本研究中中央关节置换术后的急性疼痛存在一定差异。因此，我们建议不要直接将这一分析结果推广到术后实际情况，而应将其视为提出假设的工具，而非具有决定性意义的机制证明。未来需要开展前瞻性研究，结合标准化的心理评估工具和神经生物学生物标志物，以便在更广泛的手术人群中验证这些发现，并阐明其背后的分子机制。

**结论**
本研究表明，术前焦虑障碍是导致术后羟考酮需求增加的独立因素，且这种关联具有药物特异性。年龄是一个重要的影响因子，75岁可作为风险分层的关键阈值。这些发现不仅丰富了围手术期疼痛管理的“生物-心理-社会”模型，还强调了应根据年龄和心理特征制定个性化的镇痛策略。通过术前识别高风险患者，并结合强化多模式镇痛和心理支持，有望实现有效的疼痛控制，同时降低阿片类药物相关风险，进而推动加速康复外科的发展，改善患者的整体预后。

**致谢**
L.W.参与了研究的构思与设计。L.W.、W.C.和B.W.负责数据的收集与整理。Y.G.、Q.D.、Y.C.和Q.Z.负责数据的分析与解读。所有作者都参与了最终稿件的撰写并予以认可。西安第九医院的伦理委员会认为，该研究基于开源数据，因此无需获得伦理审批。本研究期间生成并分析的数据，可应合理请求向相应作者获取。

**利益冲突**
不存在利益冲突。