院前触发因素、发病时间及症状至就诊时间对冠心病患者预后的影响

《Frontiers in Public Health》：Impact of prehospital triggers, time of onset, and symptom-to-door time on the prognosis of patients with coronary heart disease

　　

目的：本研究旨在对冠心病（CHD）开展一项院前登记研究，探讨院前触发因素、发病时间及症状至就诊时间（S2D）对CHD患者预后的影响，从而为支持早期干预和改善患者结局提供证据。方法：本研究纳入2022年10月至2023年10月期间由北京市朝阳区紧急医疗救援中心转运的600例CHD患者。研究终点为一年随访期间主要不良心血管事件（MACE）的发生。采用Kaplan–Meier生存曲线分析和多变量Cox回归。将S2D作为连续变量，使用具有4个节点（置于第5、35、65和95百分位数）的限制性立方样条（RCS）模型分析潜在的非线性关系。结果：在600例入组CHD患者中，78例（13.0%）达到主要终点。RCS曲线显示S2D与MACE风险之间存在显著非线性关联（非线性检验P < 0.001；整体检验P < 0.001）。风险在120分钟前逐渐增加，之后加速，拐点约为120分钟。多变量Cox回归识别出吸烟（HR 1.351，95% CI 1.062–1.719）、高血压（HR 1.774，95% CI 1.141–2.757）、高胆固醇血症（HR 1.441，95% CI 1.118–1.855）、糖尿病（HR 1.532，95% CI 1.314–1.778）、情绪压力（HR 1.524，95% CI 1.284–1.804）、症状发作时间在00:00上午至05:59上午之间（HR 1.663，95% CI 1.122–2.467）以及S2D（HR 1.253，95% CI 1.152–1.363）为预后不良的独立危险因素（所有P < 0.05）。结论：吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、情绪压力、症状发作时间在00:00上午至05:59上午之间以及S2D是CHD患者预后不良的独立危险因素。这些发现提示，院前评估这些因素——特别是S2D——可实现早期风险分层，并指导及时干预以改善临床结局。

论文解读文章

**研究背景与目的**
冠心病（CHD）是全球死亡和残疾的主要原因，给社会和个人带来沉重社会经济负担。尽管近年来CHD的预防和治疗体系有所改善，住院诊断和治疗技术显著进步，但院前急救环节仍是当前医疗体系的薄弱环节，存在医疗资源分配不理想、关键治疗窗口延误等持续挑战。既往研究多单独关注院前触发因素、发病时间或症状至就诊时间（S2D）对CHD的影响，且大多使用住院结局而非长期预后，尚无研究在同一队列中同时探讨三者对一年主要不良心血管事件（MACE）的联合预后影响。因此，研究人员开展了一项前瞻性院前登记研究，系统分析院前触发因素、发病时间及S2D对CHD患者预后的影响，以支持早期干预和改善临床结局。该论文发表在《Frontiers in Public Health》。

**主要技术方法**
本研究为前瞻性、单中心、观察性队列研究，样本来源于2022年10月至2023年10月由北京市朝阳区紧急医疗救援中心转运的600例确诊CHD患者。主要结局为一年随访期间MACE（包括全因死亡、致命或非致命心肌梗死、卒中及需要血运重建）的发生。采用Kaplan–Meier生存曲线和log-rank检验进行组间比较，多变量Cox比例风险回归模型识别独立预后因素。S2D作为连续变量，使用限制性立方样条（RCS）分析其与MACE风险的非线性关系，并评估比例风险假设、多重共线性及模型区分度（Harrell’s C-index）。敏感性分析包括Fine-Gray竞争风险模型、E-value计算及排除早期事件后的重复分析。

**研究结果**
**3.1 冠心病患者的临床特征**
在600例患者中，78例（13.0%）在12个月随访期间发生MACE。基线特征显示，男性占58.3%，中位年龄67.8岁，吸烟者占56.5%，高血压、高胆固醇血症、糖尿病患病率分别为49.5%、24.0%和25.7%。33.0%的患者存在情绪压力触发因素，11.5%存在体力活动触发因素，20.3%的患者症状发作时间在00:00上午至05:59上午之间。

**3.2 院前触发因素与预后的Kaplan–Meier生存曲线**
Kaplan–Meier生存分析显示，情绪压力与CHD患者的不良预后显著相关（log-rank检验P < 0.0001），表明存在情绪压力的患者MACE发生风险更高。

**3.3 院前发病时间与预后的Kaplan–Meier生存曲线**
Kaplan–Meier生存分析显示，症状发作时间在00:00上午至05:59上午之间的患者预后更差（log-rank检验P < 0.0001），提示凌晨时段发作与不良结局相关。

**3.4 S2D与MACE风险的非线性关联（限制性立方样条）**
RCS曲线显示S2D与MACE风险之间存在显著非线性关联（非线性检验P < 0.001；整体检验P < 0.001）。风险在120分钟前逐渐增加，之后加速，拐点约为120分钟，表明S2D超过120分钟后风险急剧升高。

**3.5 冠心病患者预后的危险因素**
多变量Cox回归模型识别出7个独立危险因素：吸烟（HR 1.351）、高血压（HR 1.774）、高胆固醇血症（HR 1.441）、糖尿病（HR 1.532）、情绪压力（HR 1.524）、症状发作时间在00:00–05:59（HR 1.663）以及S2D（HR 1.253），所有P值均小于0.05。该模型通过Schoenfeld残差检验未违反比例风险假设（全局检验P = 0.51），且多重共线性检测（VIF均<5）和区分度（optimism-corrected C-index = 0.76）显示模型性能可接受。

**3.6 调整血运重建的敏感性分析**
在最大参与医院187例（31.2%）有血运重建数据的亚组中，调整血运重建后S2D的HR仍显著（HR 1.285，P < 0.001），表明S2D与不良预后的关联并非完全由治疗分配差异解释。

**3.7 样本量充分性评估**
基于最终模型（7个变量，78个事件）的EPV为11.1，超过推荐最低值10；S2D的回顾性统计功效约为76%，表明样本量对主要分析充足。

**3.8 院前暴露之间的交互作用检验**
添加情绪压力×凌晨发病时间以及S2D×凌晨发病时间的乘积项后，均无统计学显著交互作用（P > 0.05），提示这些暴露的效应相互独立。

**3.9 模型性能**
VIF值在1.08–1.64之间，无显著多重共线性。optimism-corrected C-index为0.76（95% CI 0.71–0.81），表明模型对MACE的区分能力可接受。

**3.10 竞争风险分析**
12个月随访期间发生8例非心血管死亡（1.3%）。Fine-Gray竞争风险模型给出的亚分布风险比与原始Cox HR几乎一致，且均保持统计学显著，支持主要结果的稳健性。

**3.11 敏感性分析**
S2D与MACE关联的E值为1.82（95% CI下限1.57），表明未测量混杂因素需与S2D和MACE的风险比至少达1.82才能完全解释该关联。排除30天内早期事件后，所有HR仍显著，表明关联不仅由早期事件驱动，代表长期独立效应。

**3.12 关键预测变量的回顾性统计功效**
所有变量（包括高胆固醇血症）的功效均≥76%，多数超过80%，表明研究对观察到的效应量具有充分检验效能。

**3.13 亚组分析**
按年龄（<65岁 vs. ≥65岁）和急性冠脉综合征（ACS）类型（STEMI、NSTEMI、UA）进行亚组分析，显示S2D、情绪压力和凌晨发病时间与MACE风险的关联在各亚组中基本一致，无显著交互作用（所有交互作用P > 0.05）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，S2D是CHD患者预后不良的独立危险因素，且RCS识别出的约120分钟拐点与既往大型STEMI登记研究中的118分钟中位S2D一致，但本研究随访12个月且纳入非STEMI患者，效应量更大，提示需针对不同CHD亚型制定标准化S2D阈值。情绪压力通过激活交感神经和HPA轴、诱导促炎状态及破坏神经内分泌稳态等机制增加MACE风险，而凌晨发病（00:00–05:59）与儿茶酚胺峰值、血小板聚集性增加、纤溶活性降低等昼夜节律有关，同时院前和院内医疗资源在非高峰时段的可及性可能降低，进一步加剧不良预后。研究局限性包括：单中心设计（仅北京市朝阳区EMS转运患者）、未调整住院后药物治疗、情绪压力采用单次二元自报问题而非验证量表（如PSS-10或HADS）、缺乏暴露特异性混杂因素（如社会经济地位、抑郁焦虑病史、转运距离等）。未来需多中心研究、采用验证工具并收集全面治疗数据以验证发现。

**研究结论**
本研究证实，吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、情绪压力、症状发作时间在00:00上午至05:59上午之间以及S2D是CHD患者预后不良的独立危险因素。基于这些发现，针对存在这些危险因素的患者在院前阶段实施靶向干预，可能有助于延缓疾病进展并最终改善患者结局。