芬妥利单抗治疗中国晚期复发转移性头颈部鳞状细胞癌的成本效果分析

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Cost-effectiveness analysis of finotonlimab in the treatment of advanced recurrent metastatic head and neck squamous cell carcinoma in China

　　

SCT-I10A-B301试验证明了芬妥利单抗（finotonlimab）联合化疗在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者中的疗效和安全性。然而，该治疗的经济学尚不清楚。该项研究旨在从中国医疗系统角度评估将芬妥利单抗纳入R/M HNSCC化疗方案的成本效果。研究人员开发了一个马尔可夫模型（Markov model）来评估芬妥利单抗联合化疗治疗R/M HNSCC的治疗成本和结果。生存数据来自SCT-I10A-B301试验。仅考虑直接医疗成本、生存数据和效用。主要结果指标采用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。为了确定参数不确定性如何影响模型，进行了单因素敏感性分析、概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）和情景研究。结果显示，芬妥利单抗联合化疗的财务负担（$36,996.99）比单独化疗（$10,924.81）高出$26,072.18，但也增加了0.23 QALY（0.89 QALY vs. 0.66 QALY），ICER为$112,384.47/QALY，高于意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值$40,744/QALY。模型对三个因素的敏感性尤为显著：无进展生存期（progression-free survival，PFS）的效用、疾病进展（progressive disease，PD）的效用以及芬妥利单抗的成本。情景分析显示，芬妥利单抗降价可显著降低ICER至接近WTP阈值。与单独化疗相比，芬妥利单抗联合化疗被确定为在中国R/M HNSCC一线治疗中无成本效果的治疗策略，而芬妥利单抗的价格折扣可提高其成本效果。

# 论文解读：芬妥利单抗治疗中国晚期复发转移性头颈部鳞状细胞癌的成本效果分析

## 研究背景与问题

头颈部恶性肿瘤主要发生于口腔、口咽、鼻咽、喉及下咽部，其中超过90%为鳞状细胞癌。头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是全球第六大常见癌症，约占全球癌症病例的4%。在中国，2022年预计新发头颈部恶性肿瘤约14.5万例，且呈逐年上升趋势。HNSCC具有高度异质性和易复发转移的特点，约60%的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，预后极差，五年生存率仅为30%-50%。过去三十年间，含铂（platinum-based）化疗联合氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）是复发/转移性HNSCC（recurrent/metastatic HNSCC，R/M HNSCC）最常见的一线治疗方案，但多数患者接受一线化疗后生存改善不显著，且不良事件发生率高，亟需探索新型治疗策略。

在化疗和靶向药物治疗时代，R/M HNSCC患者接受先进一线干预后的中位总生存期（overall survival，OS）有限，未能超过1年。分子生物学研究证实，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在绝大多数HNSCC中高表达。以西妥昔单抗（cetuximab）为代表的抗EGFR单克隆抗体是首批获批用于R/M HNSCC的靶向药物，有效提高了肿瘤缓解率和患者生存，但仍面临诸多临床挑战：部分患者出现原发性或继发性耐药；特定毒性如皮疹影响治疗依从性；长期不良反应如低镁血症常被忽视；且缺乏针对无法耐受联合方案患者的更安全替代策略。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现为R/M HNSCC的管理带来新可能。ICIs通过抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）和程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）通路，减少肿瘤微环境中的免疫抑制，重新激活抗肿瘤T细胞功能，为R/M HNSCC患者提供了新的生存希望。KEYNOTE-040、KEYNOTE-048、CHECKMATE 141和CHANGE-2等试验表明，ICIs联合化疗相比传统含铂化疗显著降低了疾病进展和死亡风险。自免疫治疗时代以来，帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）为患者带来了生存获益，但其使用仍受限人群、单药治疗的肿瘤缓解率低以及进口药物高昂价格，加重了患者疾病负担。标准免疫治疗方案在低收入和中等收入地区可及性有限。低剂量免疫治疗联合口服节拍化疗成本低于传统紫杉醇加卡铂方案，可显著延长患者生存并提高缓解率，具有合理的成本效果比，是资源有限地区R/M HNSCC的优选择。

芬妥利单抗（finotonlimab）是一种重组人源化IgG4亚型抗PD-1单克隆抗体，对PD-1受体具有高结合亲和力，能有效阻断PD-1/PD-L1通路，恢复和增强T细胞的免疫杀伤功能，进而抑制肿瘤生长，在多种实体瘤中显示出临床疗效，且安全性和耐受性可接受，成为中国首个获批用于R/M HNSCC一线治疗的PD-1抑制剂。SCT-I10A-B301（NCT04146402）是一项多中心、随机III期试验，于2024年比较了芬妥利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗作为R/M HNSCC患者一线治疗的疗效。结果显示，芬妥利单抗联合化疗显著延长了中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）（5.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.77；95% CI: 0.59-1.00；P=0.0493）和中位OS（14.1个月 vs. 10.5个月；HR=0.73；95% CI: 0.67-0.95；P=0.0165）。这些数据表明芬妥利单抗有潜力成为R/M HNSCC患者的有效治疗手段。

然而，许多癌症患者常因高昂的药价和治疗成本被迫放弃最有效的治疗。尽管芬妥利单抗在现有研究数据中显示出满意疗效，但免疫治疗方案的昂贵费用限制了其广泛应用。因此，有必要对这些创新疗法进行恰当的成本与效能评估。基于此，该项研究旨在从中国医疗系统角度，评估芬妥利单抗联合化疗作为R/M HNSCC一线治疗选择的成本效果。该研究发表在《Human Vaccines & Immunotherapeutics》期刊上。

## 主要关键技术与方法

研究人员从中国医疗系统视角出发，采用TreeAge Pro 2019软件构建马尔可夫模型（Markov model）进行成本效果分析。模型包含三个健康状态：无进展生存期（PFS）、疾病进展期（progressive disease，PD）和死亡，患者从PFS状态开始，可转移至PD或死亡状态，模型周期为3周，时间范围为10年。生存数据来自SCT-I10A-B301试验（样本队列来源：中国R/M HNSCC患者，随机2:1分配至芬妥利单抗联合化疗组[247例]和安慰剂联合化疗组[123例]），通过GetData Graphics Digitizer提取PFS和OS数据，并采用对数逻辑分布（Log-logistic）拟合生存曲线以计算转移概率。成本仅纳入直接医疗成本，包括药物、影像学、随访、常规护理、最佳支持治疗、临终关怀及不良事件管理成本，效用值来源于已发表文献。敏感性分析包括单因素敏感性分析（各参数基线值±20%变化，贴现率0-8%）和概率敏感性分析（Monte Carlo模拟1000次，健康效用和概率参数采用Beta分布，成本参数采用Gamma分布，体表面积采用正态分布）。情景分析模拟了芬妥利单抗价格降低20%、40%及70%医保报销的情况。

## 研究结果

### 基础分析（Base analysis）

基础案例分析结果显示，对于中国R/M HNSCC患者，芬妥利单抗联合化疗的总治疗成本（$36,996.99）比安慰剂联合化疗（$10,924.81）高出$26,072.18，但增加了0.23 QALY（0.89 QALY vs. 0.66 QALY），增量成本效果比（ICER）为$112,384.47/QALY，高于意愿支付（WTP）阈值$40,744/QALY。这表明在中国医疗系统中，芬妥利单抗联合化疗治疗R/M HNSCC可能不是成本效果选择。

### 敏感性分析（Sensitivity analysis）

单因素敏感性分析采用龙卷风图（Tornado diagram）展示结果，PFS效用对ICER影响最大，其次为芬妥利单抗成本和PD效用，其他参数影响微弱。概率敏感性分析以成本效果可接受曲线和散点图呈现，显示在WTP阈值为$150,000/QALY时，芬妥利单抗联合化疗的成本效果概率为96.4%；随着WTP阈值升高，该组别具有经济优势的概率增加。

### 情景分析（Scenario analysis）

情景分析探讨了价格变化对芬妥利单抗成本的影响。结果显示，芬妥利单抗价格降低20%至40%，以及纳入医保（70%报销）时，ICER分别为$90,992.09/QALY、$69,599.24/QALY和$37,511.13/QALY。概率敏感性分析表明，在WTP阈值为$150,000/QALY时，上述情景下芬妥利单抗的成本效果概率分别为99.70%、100%和100%。

## 讨论与结论

讨论部分指出，喉部和头颈部肿瘤严重危及发音、吞咽和呼吸功能，因其解剖复杂性和肿瘤类型多样性而治疗困难。R/M HNSCC进展迅速、易复发且生存率低。在免疫治疗出现前，无法手术的R/M HNSCC标准治疗为含铂化疗和EGFR抑制剂西妥昔单抗，但这些药物虽能改善患者生存，仍不能满足长期生存需求。免疫检查点抑制剂的出现带来了治疗模式的转变。尽管芬妥利单抗在安全性和疗效方面具有优势，但其经济学尚不明确。该项研究从安全性、疗效和经济性三个维度评估了芬妥利单抗治疗R/M HNSCC的价值。与单独化疗相比，芬妥利单抗联合化疗的QALY增加0.23，增量成本$26,072.18，ICER为$112,384.47/QALY。单因素敏感性分析显示，PFS效用、芬妥利单抗成本和贴现率是影响成本效果的主要因素。概率敏感性分析表明，在WTP阈值为$150,000/QALY时，成本效果概率为96.4%。

目前，芬妥利单抗在中国尚未纳入R/M HNSCC患者的医保报销范围，因此情景分析考虑了降价20%、40%及纳入医保（70%报销）的情况，发现纳入医保后低于WTP阈值，具有经济性。未来该适应症纳入医保后，更多患者将从中获益。研究进一步比较了芬妥利单抗与其他免疫治疗和靶向治疗的成本效果：帕博利珠单抗联合化疗在总人群中的ICER高达$367,170/QALY，远高于WTP阈值；西妥昔单抗联合化疗的ICER为$244,087/QALY，成本效果概率仅为1%。相比之下，芬妥利单抗无论CPS水平如何均提供OS获益，尤其在CPS阳性患者中优势明显，且不良事件发生率较低，每周期成本低于帕博利珠单抗和西妥昔单抗。当前芬妥利单抗联合化疗不具成本效果，主要因其尚未纳入医保政策，导致成本高昂。

研究强调了几项优势：首先，除基础分析外，还针对不同情景进行了成本效果分析以支持个性化治疗计划；其次，从中国医疗系统角度评估了芬妥利单抗联合化疗的成本效果，结果有助于中国临床医生、政府工作人员和医疗机构决策，并为CSCO指南更新提供依据。研究也存在局限性：基于SCT-I10A-B301试验短期随访数据构建模型并外推长期生存数据可能影响结果准确性；仅考虑发生率>5%的3级及以上不良事件，可能低估了不良事件管理成本；但敏感性分析表明不良事件相关参数对模型结果不敏感。

结论部分翻译：从中国医疗角度来看，研究结果表明，与传统化疗相比，芬妥利单抗作为R/M HNSCC的治疗选择，在人均GDP三倍的WTP阈值下可能不是成本效果的治疗方案。研究结果为芬妥利单抗在中国医疗系统中纳入医保后的定价提供了重要的经济学依据，有助于医疗系统做出准确决策。