《Frontiers in Immunology》：Watch-and-wait after immunotherapy-containing neoadjuvant treatment in pMMR/MSS locally advanced rectal cancer: a multicenter real-world study
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背景：观望策略（W&W）是一种适用于获得临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者的器官保留选择，但经过含免疫治疗的新辅助治疗后，在熟练错配修复（pMMR）/微卫星稳定（MSS）局部进展期直肠癌（LARC）中cCR后的结局仍不清楚。研究人员评估了该选定人群的cCR后肿
背景：观望策略（W&W）是一种适用于获得临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者的器官保留选择，但经过含免疫治疗的新辅助治疗后，在熟练错配修复（pMMR）/微卫星稳定（MSS）局部进展期直肠癌（LARC）中cCR后的结局仍不清楚。研究人员评估了该选定人群的cCR后肿瘤学及器官保留结局。方法：这项多中心回顾性队列研究纳入了来自三个医疗中心的pMMR/MSS LARC患者，这些患者在含免疫治疗的新辅助治疗后达到cCR，随后接受了W&W。符合条件的患者至少有12个月的cCR后随访。评估了疾病进展、生存和器官保留结局，并使用Kaplan–Meier法估计生存率。结果：共纳入25例患者，cCR后中位随访26个月（范围14–40个月）。3例患者（12.0%）出现疾病进展，包括2例局部再生和1例肺转移。两例局部再生均接受了R0挽救性手术。估计的2年无病生存率为87.4%（95% CI，65.7%–95.8%）。23例患者（92.0%）避免了根治性手术，22例患者（88.0%）维持了无病器官保留。结论：这项多中心研究为高度选择的接受含免疫治疗新辅助方案治疗的pMMR/MSS LARC患者cCR后W&W提供了初步的真实世界证据，但在其可行性和肿瘤学安全性确定之前，需要更大规模的前瞻性比较研究和更长的随访。
局部进展期直肠癌（LARC）通常定义为临床T3–4期或淋巴结阳性疾病，新辅助放化疗后全直肠系膜切除术（TME）是标准治疗，但仅约10%–20%的患者获得病理完全缓解（pCR）。根治性手术可能伴随临时或永久性造口、肛门直肠功能受损及泌尿或性功能障碍，影响生活质量。因此，在保证肿瘤控制的同时保留器官功能是LARC管理的关键问题。近年来，以程序性死亡受体-1（PD-1）和程序性死亡配体-1（PD-L1）为靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs）在缺陷错配修复（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌中疗效显著，但大多数直肠癌为熟练错配修复（pMMR）/微卫星稳定（MSS）肿瘤，对免疫治疗单药反应差。放疗可促进肿瘤抗原释放和重塑肿瘤免疫微环境，从而增强免疫反应。多项研究（如UNION、TORCH、STELLAR II）评估了放化疗联合PD-1阻断在pMMR/MSS LARC中的疗效，报道了39.8%–50.0%的pCR率，TORCH试验报道了43.5%的临床完全缓解（cCR）率。对于达到cCR的患者，观察与等待（W&W）策略已被验证安全有效，但现有证据主要来自dMMR/MSI-H直肠癌患者。pMMR/MSS LARC患者接受含免疫治疗新辅助方案后达到cCR并接受W&W的结局尚不清楚。为此，研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界队列研究，评估了cCR后疾病进展、生存状态和器官保留情况，旨在表征该患者人群的cCR后肿瘤学结局和非手术管理的风险。该研究纳入来自三个医疗中心（2019年6月至2025年6月）的pMMR/MSS LARC患者，接受含抗PD-1/PD-L1的新辅助治疗后达到cCR，并选择W&W，最终25例患者纳入分析。中位cCR后随访26个月，3例（12.0%）出现疾病进展（2例局部再生，1例肺转移），2年无病生存率（DFS）为87.4%（95% CI，65.7%–95.8%），23例（92.0%）避免了根治性手术，22例（88.0%）维持无病器官保留。该研究为高度选择的pMMR/MSS LARC患者含免疫治疗新辅助治疗后cCR后W&W提供了初步真实世界证据，但该策略仍处于研究阶段，需更大规模前瞻性比较研究确定其可行性及肿瘤学安全性。论文发表在《Frontiers in Immunology》。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：采用多中心回顾性队列设计，样本来源于三个医疗中心（2019年6月至2025年6月期间接受治疗的pMMR/MSS LARC患者）。患者筛选标准包括：病理确诊直肠腺癌、pMMR/MSS状态、非转移性LARC、接受含抗PD-1/PD-L1的新辅助治疗（免疫联合放化疗[ICRT]或免疫联合化疗[ICT]）、经多学科团队（MDT）评估达到cCR后选择W&W。cCR评估采用多模态方法，包括直肠指检（DRE）、盆腔磁共振成像（MRI）、内镜、血清癌胚抗原（CEA）及全身影像学检查，由MDT共同确认。随访方案为cCR后前2年每3个月一次，之后每6个月一次，持续至5年，内容涵盖DRE、CEA、盆腔MRI、内镜及全身影像。主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）、器官保留及无病器官保留，生存分析采用Kaplan–Meier法。
研究结果部分保留以下小标题：
**患者特征**：通过多中心回顾性筛选，纳入25例患者，中位年龄56岁（范围27–73岁），男性16例（64.0%），所有患者均为pMMR/MSS状态。临床分期方面，cN0 4例（16.0%），cN1 20例（80.0%），cN2 1例（4.0%）。肿瘤位于远端直肠14例（56.0%），中段10例（40.0%），近端1例（4.0%）。治疗前MRI显示直肠系膜筋膜（MRF）受累6例（24.0%），壁外血管侵犯（EMVI）阳性9例（36.0%），可疑侧方淋巴结（LLN）1例（4.0%）。基线特征表明该队列以MRF阴性及cN1疾病为主，反映了结局驱动的入选偏倚。
**新辅助治疗反应**：25例患者中，22例（88.0%）接受ICRT，其中15例接受短程放疗（SCRT），7例接受长程放疗（LCRT）；3例（12.0%）接受ICT。化疗方案包括XELOX（17例）和FOLFOX（8例），中位化疗周期数为4（范围3–6）。ICIs包括信迪利单抗（15例）、替雷利珠单抗（5例）、帕博利珠单抗（3例）、卡瑞利珠单抗（1例）和恩沃利单抗（1例）。从治疗开始至最终cCR确认的中位时间为5.0个月（范围3.2–7.2个月）。所有患者在接受W&W前均完成DRE、内镜、盆腔MRI、CEA及全身影像学检查，5例患者行选择性活检，结果均为阴性。1例患者发生≥3级白细胞减少，经支持治疗后缓解。
**随访与肿瘤学结局**：中位cCR后随访时间为26个月（范围14–40个月）。总体完成197次预期访视中的152次（77.2%），其中144次在预定时间窗内完成（73.1%）。20例患者（80.0%）完成了至少80%的计划访视。疾病进展发生于3例患者（12.0%）：1例基线cT3N2、MRF受累及EMVI阳性患者在cCR后13个月出现肺转移，经全身治疗后带病生存；2例局部再生分别发生于cCR后10个月和18个月，均接受R0挽救性手术，术后病理显示ypT2N0和ypT3N1，且均无病生存。估计的2年DFS为87.4%（95% CI，65.7%–95.8%），2年局部再生无生存率为91.4%（95% CI，69.7%–97.8%），2年无远处转移生存率为96.0%（95% CI，74.8%–99.4%）。随访期间未发生死亡，估计2年OS为100.0%。23例患者（92.0%）避免了根治性手术，22例（88.0%）维持无病器官保留。
在讨论部分，研究人员强调，该研究为高度选择的pMMR/MSS LARC患者含免疫治疗新辅助治疗后cCR后W&W提供了初步描述性证据，但未确立其可行性或肿瘤学安全性。局部再生和远处转移仍可发生，且cCR评估存在残余肿瘤的固有不确定性。该研究具有回顾性设计、非随机治疗选择、样本量小、无对照组、随访时间有限及监测依从性不完整等局限性，因此该策略应保持研究性质，需在更大规模的前瞻性比较研究中验证。研究结论部分翻译如下：结论：总之，这项研究为高度选择的接受含免疫治疗新辅助方案治疗的pMMR/MSS LARC患者cCR后W&W提供了初步的多中心真实世界证据。尽管初始cCR，但局部再生和远处转移仍可发生，且小样本、治疗异质性、缺乏对照组及有限的随访时间无法得出关于可行性或肿瘤学安全性的确定结论。在更大规模、更长随访的前瞻性比较研究验证之前，该方法应保持研究性质。
