综述：古塞奇尤单抗在溃疡性结肠炎治疗算法中的定位

《Journal of Inflammation Research》：Positioning Guselkumab in The Treatment Algorithm for Ulcerative Colitis

　　

溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠病，需要长期治疗策略，以平衡疗效、安全性和持久性/持续性。随着治疗目标向深度缓解（包括临床、内镜和组织学愈合）演变，对于能够通过选择性免疫调节提供持续获益的疗法仍存在未满足的需求。白介素-23（IL-23）在Th17介导的黏膜炎症中发挥核心作用，使得选择性IL-23p19抑制成为一种有吸引力的方法。古塞奇尤单抗是一种靶向IL-23p19的全人源单克隆抗体，在中重度溃疡性结肠炎的II期和III期临床试验中已显示出一致的疗效和良好的安全性特征。QUASAR和ASTRO研究项目的数据显示，在诱导期和维持期，临床、内镜、组织学以及各种生活质量（如疲劳、便急）结局均有显著改善，且具有持久应答、糖皮质激素节约效应，并在生物制剂初治和生物制剂经治人群中均显示出疗效。新兴证据还提示古塞奇尤单抗在高级联合治疗策略中可能发挥作用，尽管该方法仍处于研究阶段。本综述总结了机制依据、关键临床证据以及指导古塞奇尤单抗在当代溃疡性结肠炎治疗算法中定位的实践考量。

主体内容总结

**引言**
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病（IBD），需要长期管理。过去二十年间，治疗目标已从症状缓解转向更深层次和更客观的终点，包括临床缓解、生活质量改善（如便急、疲劳）、内镜愈合，以及近年来的组织学缓解甚至透壁愈合。尽管取得了进展，但相当比例的患者仍存在疾病控制不佳、应答丧失或对现有疗法不耐受。TNFα抑制剂仍是中重度UC的主要治疗，但需监测感染和免疫原性。维多珠单抗和乌司替尼单抗提供良好的安全性特征，但起效可能较慢。JAK抑制剂和选择性S1P调节剂扩大了治疗选择，但安全性和长期数据需考量。在此背景下，选择性靶向白介素-23（IL-23）因其在驱动Th17介导的黏膜炎症中的核心作用，已成为UC中有前景的治疗策略。古塞奇尤单抗是一种选择性靶向IL-23p19亚基的全人源单克隆抗体，已在多种免疫介导的炎症性疾病中显示出一致的疗效和良好的耐受性。本综述总结了机制依据和当前证据，重点关注其疗效、安全性及在不断演变治疗格局中的新兴作用。

**材料与方法**
研究人员对PubMed、Embase和Scopus数据库进行了截至2025年12月的全面检索，旨在识别接受古塞奇尤单抗治疗的IBD患者的研究。使用了特定检索词，如“guselkumab”与“溃疡性结肠炎”、“UC”、“炎症性肠病”、“IBD”、“免疫介导炎症性疾病”、“IMIDs”结合。检索限制为英文文献。两名独立审阅者（FF和FD）筛选标题和摘要，随后检查全文以确定纳入资格，并手动审查参考文献列表以确保无遗漏。

**古塞奇尤单抗的作用机制**
IL-23是由p19和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，在T辅助17（Th17）细胞的分化、扩增和维持中发挥核心作用。Th17相关免疫应答通过产生下游细胞因子如IL-17和IL-22参与UC发病机制，尽管其确切作用尚不完全清楚。选择性抑制IL-23通路，特别是靶向p19亚基，可调节IL-23介导的炎症信号，同时保留IL-12通路。与双重IL-12/23阻断相比，选择性IL-23抑制在多种免疫介导炎症性疾病中显示出高效性。古塞奇尤单抗是一种全人源单克隆抗体，选择性结合IL-23p19，从而抑制IL-23信号传导同时保留IL-12。临床前研究表明，古塞奇尤单抗可能通过其Fc区域与CD64⁺髓系细胞结合，这些细胞在炎症结肠黏膜中富集并与疾病严重程度相关，提示可能的双重作用机制，但临床相关性尚待充分阐明。

**古塞奇尤单抗在溃疡性结肠炎中的疗效和安全性**
QUASAR 2b期和3期临床试验评估了古塞奇尤单抗在中重度活动性UC患者中的疗效和安全性。2b期随机双盲安慰剂对照剂量范围研究中，313名患者接受静脉（IV）古塞奇尤单抗（200mg或400mg）或安慰剂（第0、4、8周）。第12周时，古塞奇尤单抗组临床应答率显著高于安慰剂组（61.4%和60.7%对比28%；p<0.001）。临床缓解率分别为25.7%和25.2%对比7%。内镜改善和组织学-内镜黏膜改善（Geboes评分≤31）也显著优于安慰剂。症状改善最早在第2周出现，CRP和粪便钙卫蛋白（FC）水平显著降低。第12周无临床应答的患者接受额外皮下（SC）古塞奇尤单抗200mg（第12、16、20周），超过半数在第24周达到临床应答。总体约80%初始随机至古塞奇尤单抗的患者在第12或24周达到临床应答。安全性良好，不良事件频率与安慰剂相当，无机会性感染、活动性结核或死亡。

3期诱导研究（IV古塞奇尤单抗200mg第0、4、8周）后随机撤药维持试验（SC古塞奇尤单抗200mg每4周或100mg每8周对比安慰剂）至第44周。诱导试验中701名患者随机分配（421至古塞奇尤单抗，280至安慰剂）。第12周临床缓解（定义为大便频率评分0-1，直肠出血评分0，Mayo内镜评分0-1且无易脆性）在古塞奇尤单抗组为23%对比安慰剂8%（p<0.0001）。主要次要终点均显著改善：临床应答（62%对比28%）、内镜改善（27%对比11%）、组织学-内镜黏膜改善（约24%对比约7%）。症状改善第2周出现，生物标志物第4周降低。568名诱导应答者进入维持期，随机分配至古塞奇尤单抗200mg SC每4周（190例）、100mg SC每8周（188例）或安慰剂（190例）。第44周临床缓解率分别为50%、45%对比19%（p<0.0001）。内镜改善率分别为52%、49%对比19%。接受古塞奇尤单抗且在维持期第44周达到临床缓解的患者中，99%（178/180）在维持期第44周前至少8周无皮质类固醇使用。在维持期基线接受口服皮质类固醇的患者中，古塞奇尤单抗组更高比例在维持期第8周即停用口服皮质类固醇并持续至第44周（65.8%、71.2%对比36.0%）。

在QUASAR长期扩展（LTE）中，87%随机至古塞奇尤单抗维持的患者进入LTE，约95%完成至第92周治疗。采用非应答者插补（NRI），第92周临床缓解率在100mg q8w组为71.0%，200mg q4w组为73.6%，维持临床缓解率分别为77.6%和86.0%。99.5%（218/219）在第92周达到临床缓解的患者在W92前≥8周无皮质类固醇。内镜改善率分别为74.8%和75.7%，内镜缓解率41.9%和43.9%，组织学-内镜黏膜改善率65.2%和66.2%。疗效不受既往生物制剂或JAK抑制剂暴露影响。维持内镜和组织学疗效持续至第92周。诱导期安全性良好：不良事件（AE）古塞奇尤单抗与安慰剂相似（各49%），严重不良事件（SAE）古塞奇尤单抗较低（3%对比7%），因AE停药为2%对比4%。无意外安全信号。维持期安全性一致。第92周安全性良好，不良事件率每100患者年71.5（GUS 100mg）、75.9（GUS 200mg）和81.8（安慰剂），无严重感染、死亡、活动性结核、机会性感染或过敏反应。

ASTRO随机研究评估了SC古塞奇尤单抗诱导缓解的疗效和安全性。418名中重度活动性UC患者随机接受古塞奇尤单抗400mg SC每4周（共3剂）后改为200mg SC q4w或100mg SC q8w，或安慰剂。第12周，古塞奇尤单抗组临床缓解率（27.6%对比6.5%）、临床应答（65.6%对比34.5%）、症状缓解（51.3%对比20.9%）、内镜改善（37.3%对比12.9%）、组织学-内镜黏膜改善（30.5%对比10.8%）均显著高于安慰剂（均p<0.001）。第48周疗效持续：临床缓解率36.7%（100mg q8w）和42.9%（200mg q4w）对比7.2%（安慰剂）；临床应答56.1%和59.3%对比18.7%；内镜改善44.6%和47.1%对比11.5%；内镜缓解25.9%和26.4%对比5.0%。在生物制剂/JAK/S1P抑制剂初治和经治亚组中疗效一致。安全性良好，AE、SAE和停药率与安慰剂相当，无新安全信号。

**古塞奇尤单抗在生物制剂初治和生物制剂暴露患者中的疗效**
在QUASAR 3期诱导试验中，IV古塞奇尤单抗200mg在生物制剂/JAK抑制剂（JAKi）初治患者和既往暴露或不耐受高级治疗（包括TNF抑制剂、维多珠单抗和JAKi）的患者中均显示出临床意义和一致的疗效。在生物制剂和JAKi初治患者中，第12周所有诱导终点均优于安慰剂：临床缓解（32%对比12%；Δ=20）、临床应答（71%对比35%；Δ=36）、内镜改善（38%对比17%；Δ=21）、内镜缓解（21%对比7%；Δ=14）、组织学-内镜黏膜改善（33%对比11%；Δ=22）、IBDQ缓解（62%对比34%；Δ=28）、疲劳应答（42%对比29%；Δ=12）。在生物制剂或JAKi应答不足或不耐受的患者中也显示疗效，但绝对率较低，符合难治性疾病特征。维持期第44周，两种古塞奇尤单抗维持方案在生物制剂/JAKi初治和生物暴露患者中均显著优于安慰剂撤药。在初治患者中，临床缓解率50%/58%对比26%；皮质类固醇-free临床缓解50%/56%对比26%；维持临床应答81%/83%对比54%；内镜改善53%/59%对比26%；内镜缓解38%/42%对比20%；组织学-内镜黏膜改善50%/56%对比23%；IBDQ缓解68%/74%对比49%；疲劳应答51%/53%对比36%。在既往不耐受或不耐受生物制剂或JAKi的患者中，古塞奇尤单抗同样显著优于安慰剂：临床缓解40%/40%对比8%；皮质类固醇-free临床缓解40%/40%对比7%；维持临床应答70%/67%对比28%；内镜改善45%/42%对比8%；内镜缓解31%/24%对比8%；组织学-内镜黏膜改善39%/38%对比8%；IBDQ缓解58%/53%对比19%；疲劳应答47%/32%对比19%。总体表明古塞奇尤单抗在初治和经治人群中均提供持久维持疗效，生物制剂初治患者绝对获益最大，但所有亚组均有临床相关改善。间接比较提示其疗效与其他IL-23p19抑制剂和乌司替尼单抗大体一致，但试验设计差异限制直接比较。

**古塞奇尤单抗的药代动力学特征**
古塞奇尤单抗有IV和SC两种剂型，药代动力学呈线性、剂量比例性暴露。IV给药后立即达到全身暴露，SC给药吸收较慢，峰浓度约4-6天达到，绝对生物利用度约49%。相同剂量下IV给药AUC高于SC给药，反映SC部分生物利用度。群体药代动力学模型确认两室模型，平均清除率0.255 L/天，终末半衰期约14-19天，不因给药途径或疾病人群而异。体重是影响清除率和分布容积的主要协变量，但不改变IV和SC之间AUC相对差异。IV给药提供快速全身暴露，适合诱导治疗。但QUASAR和ASTRO试验显示IV诱导后SC维持和SC诱导后SC维持均达到稳健长期疗效，SC方案100mg每8周和200mg每4周结果相当。两种剂型耐受性良好，免疫原性低，无额外安全顾虑。IV可能优选用于诱导，SC诱导适用于输液设施有限或患者偏好自我给药的情况。

**古塞奇尤单抗在联合治疗中的应用**
IBD联合治疗指使用机制互补的药物增强疗效、改善临床和内镜结局并降低治疗失败风险。高级联合治疗（ACT）包括生物-生物和生物-小分子组合，适用于难治性患者。古塞奇尤单抗（IL-23抑制剂）与戈利木单抗（TNF抑制剂）的机制互补组合是前景策略。VEGA研究是一项随机双盲对照概念验证试验，评估联合治疗对比单药治疗中重度活动性UC的疗效。214名成人患者随机分配至联合治疗（SC戈利木单抗200mg第0周，100mg第2、6、10周，IV古塞奇尤单抗200mg第0、4、8周，后SC古塞奇尤单抗100mg每8周）、戈利木单抗单药或古塞奇尤单抗单药。第12周主要时间点，联合治疗临床应答率83%（59/71）对比戈利木单抗61%（44/72）（调整差异22.1%，p=0.0032）和古塞奇尤单抗75%（53/71）（调整差异8.5%，p=0.2155）。联合优于戈利木单抗，数值优于古塞奇尤单抗但未达名义显著性。安全性一致，无新信号。DUET-UC试验（NCT05242484）评估固定剂量联合抗体JNJ-78934804（古塞奇尤单抗+戈利木单抗）。572名患者随机分配至安慰剂、古塞奇尤单抗、戈利木单抗或低、中、高剂量JNJ-78934804。主要终点为第48周临床缓解。结果显示高剂量JNJ-78934804临床缓解率41.0%，对比古塞奇尤单抗34.0%、戈利木单抗11.5%、安慰剂3.8%。高剂量JNJ-78934804显著优于戈利木单抗（Δ28.4%；p<0.001），与古塞奇尤单抗差异不显著（Δ6.3%；p=0.339）。在≥2类既往全身治疗失败的患者中，缓解率26.7%对比16.0%、2.1%、4.8%。次要终点趋势相似。安全性总体可比，严重感染率低。这些发现支持双重IL-23/TNF阻断在UC中的治疗潜力，为ACT策略的3期开发提供依据。

**古塞奇尤单抗在其他免疫介导疾病中的应用**
古塞奇尤单抗获批用于其他免疫介导疾病，并在CD中显示强劲疗效。GALAXI-1试验中，古塞奇尤单抗诱导显著临床改善，CDAI降低?144.9至?160.4对比安慰剂?36.2，第12周临床缓解率高达57.4%对比16.4%。GALAXI-2和GALAXI-3试验中，第48周临床缓解率分别为55%/49%对比12%和48%/47%对比13%。GRAVITI研究证实SC古塞奇尤单抗诱导和维持疗效，第12周临床缓解56.1%对比21.4%，内镜应答41.3%对比21.4%；第48周缓解维持60.0%/66.1%对比17.1%。安全性良好。FUZION CD和REASON研究正在评估CD中瘘管和透壁愈合。此外，古塞奇尤单抗获批用于中重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎。VOYAGE 1和2试验显示优于阿达木单抗和安慰剂，PASI 90/100应答显著更高。DISCOVER-1和2试验显示银屑病关节炎中改善关节症状、抑制影像学进展。脓疱性银屑病研究未达主要终点。

**讨论**
中重度UC的治疗格局在过去十年显著扩展，临床医生有多种针对不同炎症通路的高级选择。IL-23p19抑制剂的出现拓宽了治疗武器库。古塞奇尤单抗在诱导和维持中显示一致疗效，支持其作为广泛UC谱系的治疗选择。网络荟萃分析显示IL-23p19抑制剂间疗效和安全性大体相当，目前无明确差异，治疗选择主要基于实用考量。古塞奇尤单抗在生物制剂初治和经治患者中均有效，且在其他免疫介导疾病（银屑病、银屑病关节炎）中已证实获益，为共病IBD患者提供单一治疗选择。安全性良好，适合长期管理。其Fc介导的CD64⁺髓系细胞结合可能提供独特免疫学特征，但临床意义尚未证实。双重IL-23/TNF阻断（DUET-UC）显示前景，但需3期确认。实用因素包括SC诱导选项、低免疫原性、长期皮肤科和风湿科使用经验。主要限制为缺乏头对头试验，依赖间接比较。总体而言，古塞奇尤单抗在拥挤的治疗格局中显示出疗效和耐受性优势，支持其作为多功能且广泛应用的治疗选项。

**结论**
古塞奇尤单抗是中重度UC治疗格局中的有价值补充，诱导和维持阶段证据强有力且一致。其选择性IL-23p19抑制有效抑制Th17驱动炎症，同时保留IL-12介导的抗菌防御，有助于长期安全性。临床试验显示在症状、内镜和组织学终点提供有意义优势，治疗初治和经治患者均有效。在银屑病和银屑病关节炎中的既有获益为共病患者提供实用优势。尽管缺乏头对头研究和长期真实世界比较数据，现有证据支持将古塞奇尤单抗定位为现代UC治疗算法中的多功能强效选项。其整合进高级联合策略的潜力进一步强调其在管理复杂或难治性疾病中的演变作用。随着治疗武器库继续发展，古塞奇尤单抗可能在旨在实现持久缓解和改善长期结局的个体化治疗策略中发挥重要作用。