综述：严重慢性鼻窦炎伴鼻息肉：从IL5驱动的发病机制到意大利临床环境中的临床管理

《Journal of Inflammation Research》：Severe Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps: From IL-5–Driven Pathogenetic Mechanisms to Clinical Management in the Italian Clinical Setting

　　

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种高度致残的气道疾病，主要特征为2型炎症和嗜酸性粒细胞浸润。在涉及的关键细胞因子中，白细胞介素-5（IL₅）在嗜酸性粒细胞生物学中发挥重要作用，并与2型炎症的其他介质共同导致上皮屏障功能障碍、免疫失调、黏液高分泌和组织重塑。靶向该细胞因子的疗法在CRSwNP患者中已显示出疗效和安全性。本叙述性评论总结了当前关于IL₅在CRSwNP中作用的理解，整合了意大利耳鼻喉科专家小组的见解，特别关注意大利的患者诊疗路径。现有证据表明，IL₅与疾病严重程度相关，并可能参与CRSwNP病理生理学中嗜酸性粒细胞增多之外的多个方面。靶向IL₅通路已被证明可改善选定患者的临床结局，包括鼻息肉负荷、症状控制、嗅觉功能和生活质量。从临床角度看，专家小组强调了意大利背景下几个关键的未满足需求，包括诊断延迟、诊疗路径实施不均、患者选择欠佳以及长期管理策略依从性有限。强调了结构化诊断工作流程、内型分型、多学科管理和患者认知的重要性。实施共享诊断和治疗护理路径（PDTA）及基于网络的模型可能有助于更标准化和及时的管理，尽管需要进一步证据来定义其对临床结局的影响。总体而言，加深对IL₅驱动机制的理解并解决组织性缺陷可能有助于优化CRSwNP在临床实践中的管理。

**引言**
慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种致残性气道疾病，以严重鼻塞、流涕和嗅觉功能障碍为特征，常与哮喘、非甾体抗炎药（NSAID）加重性呼吸道疾病（N-AERD）及过敏性鼻炎并存。全球患病率数据存在差异，一项荟萃分析显示慢性鼻窦炎（CRS）影响6.7%–11.3%的人群，CRSwNP全球患病率为0.56%–0.75%，欧洲地区介于1%–5%。意大利一项针对5000人的调查发现，20%受试者曾患鼻窦炎，其中48%为CRS；根据严重哮喘网络（SANI）注册数据，意大利严重哮喘患者中42%合并CRSwNP。在西方国家及亚洲地区，高达85%的CRSwNP病例具有2型炎症内型，特征为组织/血液嗜酸性粒细胞升高及白细胞介素-5（IL₅）等细胞因子水平升高。嗜酸性粒细胞性CRSwNP症状更严重，合并症更多，且常规治疗控制困难。CRSwNP病因尚不完全明确，2型炎症中多种因素（如鼻上皮损伤、金黄色葡萄球菌肠毒素、损伤相关分子模式（DAMPs/报警素）如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL₃₃和IL₂₅）导致IL₄、IL₅和IL₁₃过表达，引发免疫失调。这些细胞因子功能重叠，参与上皮屏障功能障碍、免疫细胞失调、黏液高分泌、嗅觉障碍、组织重塑和息肉复发。IL₅协调嗜酸性粒细胞增多和浆细胞活化，对嗜酸性粒细胞成熟、分化、活化和存活至关重要。尽管CRSwNP中常存在嗜酸性粒细胞升高，但降低嗜酸性粒细胞水平可能无法解释抗IL₅疗法的全部效应（如dexpramipexole降低嗜酸性粒细胞但不改变息肉大小）。最新发现强调IL₅在CRSwNP中超越嗜酸性粒细胞的作用，包括调控上皮屏障功能障碍、气道重塑和疾病进展，使其成为关键治疗靶点。尽管证据增多，但知识空白仍存，特别是IL₅在CRSwNP中的具体贡献尚未完全阐明，部分机制证据来自哮喘研究。美泊利珠单抗（mepolizumab）作为首个靶向IL₅的单克隆抗体，已证明可缩小鼻息肉、减少手术干预、恢复嗅觉功能并改善生活质量，于2021年获欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准。此外，ANCHOR-1和ANCHOR-2试验评估了德莫奇珠单抗（depemokimab）——首个超长效抗IL₅抗体，其半衰期延长至38–53天，可实现半年一次皮下给药，已于2026年获EMA批准。药代动力学方面，美泊利珠单抗为完全人源化IgG₁/κ单克隆抗体，半衰期约20天，皮下生物利用度64%–75%，支持每月给药；德莫奇珠单抗则具有增强的IL₅结合亲和力、高效力、低清除率和更长半衰期。现有临床证据支持IL₅抑制在CRSwNP中具有良好的安全性和耐受性，SYNAPSE试验中美泊利珠单抗不良事件发生率与安慰剂相似，ANCHOR试验中德莫奇珠单抗耐受性良好。本叙述性评论旨在通过总结现有证据和整合专家小组见解，阐明IL₅在CRSwNP病理生理学中的作用，并探讨其在意大利临床实践中的转化。

**材料与方法**
本叙述性评论基于意大利专家小组讨论的总结，讨论主题由赞助方选定，包括：IL₅在CRSwNP病理生理学中的多效性作用；阻断IL₅通路可实现的临床转化结局；临床实践中的诊断延迟和未满足需求；诊断工作流程、诊断和治疗护理路径（PDTA）及内型分型；患者选择：手术、生物制剂与患者认知和依从性；长期随访与多学科管理。专家通过针对性检索PubMed/MEDLINE等数据库识别相关文献，重点关注同行评审临床试验、真实世界研究和关键机制性论文。随后成立由耳鼻喉科（ENT）专家组成的国家专家委员会，审查所有材料，并整合文献证据形成总结，用于教育和传播目的。

**IL₅在CRSwNP病理生理学中的多效性作用**
IL₅对上、下气道多种结构和免疫细胞产生多向效应。IL₅受体存在于多种细胞类型，包括嗜酸性粒细胞、浆细胞（鼻息肉组织中）、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和纤毛上皮细胞，在哮喘患者的中性粒细胞上也有表达。这种广泛表达解释了IL₅的多效性直接和间接效应，包括下调上皮紧密连接基因、肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生炎症介质、CRSwNP患者浆细胞上IL₅受体过表达、增加成纤维细胞增殖和活化、改变2型固有淋巴细胞（ILC2）的生成和活性，以及T细胞失衡。通过靶向多种细胞类型，IL₅可能在细胞间交互和放大炎症级联反应中发挥关键作用，不仅通过嗜酸性粒细胞招募和存活，还通过与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、上皮细胞和成纤维细胞的相互作用，导致屏障功能障碍、细胞因子释放和组织重塑。IL₅驱动的紧密连接基因下调和嗜酸性粒细胞介导的上皮损伤可触发修复反应，导致成纤维细胞活化、胶原沉积和鼻息肉内纤维化。活化的嗜酸性粒细胞还分泌纤维化介质，诱导成纤维细胞增加细胞外基质产生并抑制纤维蛋白降解，促进纤维化和组织重塑。此外，受损黏膜便于细菌、病毒和过敏原渗透，促进炎症级联反应并导致难治性疾病进展。文献数据支持组织或血液IL₅水平与疾病临床严重程度（包括症状、生活质量和疾病范围）相关。高IL₅水平与严重程度和失控风险相关，并可预测需要再次手术。

**阻断IL₅通路可实现的临床转化结局**
鉴于IL₅的多重作用，抗IL₅药物可作为免疫调节剂，靶向嗜酸性粒细胞以外的多种细胞类型，从而产生更广泛效应并整体抑制CRSwNP中的炎症通路。美泊利珠单抗已被证明可上调鼻黏膜上皮中参与紧密连接形成和纤毛组织的基因，减少Charcot-Leyden结晶和黏液产生。在严重哮喘中，美泊利珠单抗降低ILC2细胞活化并重新平衡Treg和效应T细胞以及炎症性和常驻嗜酸性粒细胞。在CRSwNP患者中，美泊利珠单抗治疗期间鼻息肉中炎症性CD62L^low嗜酸性粒细胞减少。还观察到杯状细胞增生和上皮下水肿减少，提示对上气道重塑有影响，与美泊利珠单抗改善严重哮喘患者支气管重塑指数的能力一致。总体而言，靶向IL₅驱动关键的免疫调节并恢复组织稳态，对上、下气道重塑均有潜在影响。生物药物靶向多种细胞类型的能力带来多种临床益处，包括改善嗅觉、减少黏液产生、降低鼻息肉评分（NPS）和Lund-Kennedy内镜评分（LKS），以及改善生活质量（SNOT-22评分）。真实世界研究数据验证了抗IL₅生物疗法的益处，显著缩小鼻息肉、提高生活质量、恢复嗅觉并改善合并哮喘患者的哮喘控制。IL₅抑制剂在临床试验和真实世界研究中显示出良好的安全性和耐受性，最常见的不良事件为轻度至中度，包括头痛和注射部位反应。

**临床实践中的诊断延迟和未满足需求**
意大利ENT专家小组讨论了CRSwNP患者管理中的主要挑战。患者诊疗路径通常漫长且复杂，常伴有诊断延迟、误诊和不充分治疗。一项意大利人群调查显示，诊断延迟显著：患者平均带病11.3年，从症状出现到诊断平均延迟7.2年。初始就诊中，ENT专科占52%，全科医生占27%，肺科和过敏科医生主要用于合并症病例。延迟和误诊（如病毒感染、过敏性鼻炎、急性鼻窦炎）导致不恰当治疗。大多数诊断由ENT专科医生做出（62%），但12.5%的患者缺乏专科随访，46.9%在过去六个月未接受治疗。治疗者中（53.1%），多数使用鼻内糖皮质激素（55.4%），其次为口服糖皮质激素（20.0%）。患者满意度中等（平均5.8/10），自付费用高达40欧元/月。这些数据表明及时诊断、专科随访和充分治疗方面存在持续差距。患者还要求更少侵入性和更便宜的治疗（22%）、获得专科治疗（5.5%）以及更多疾病和治疗信息（10%）。

**诊断工作流程、PDTA和内型分型**
CRSwNP的准确及时诊断可能因缺乏或异构实施共享诊断和治疗护理路径（PDTA）而受损。PDTA是多学科工具，旨在标准化诊断评估、严重程度分层和治疗决策。意大利鼻科学会（IAR）提出了针对2型慢性鼻窦炎的PDTA，基于逐步评估疾病严重程度以指导医疗、手术和生物干预，灵感来自国际指南。初始评估包括临床病史、鼻内镜（NPS、LKS）和生活质量评估；对于中重度CRSwNP，可能需要进行额外诊断测试，包括血液检查、鼻吸气峰值流量（PNIF）、嗅觉测量、影像学、鼻细胞学和组学、过敏测试和哮喘控制测试（ACT）。这些测试细化疾病特征和管理。由于CRS表型可能随时间变化，频繁重新评估（包括多次血液检查）有益。随访访视可根据疾病严重程度调整，包括仔细回顾既往检查。在此框架内，表型和内型分型支持精准医学方法。鼻细胞学评估（刮取组织）在意大利广泛使用，并开发了临床-细胞学分级（CCG）系统，可通过评估黏膜嗜酸性粒细胞来分层疾病严重程度，但其预测术后复发的前瞻性作用尚未验证。常规临床和血液标志物（如血嗜酸性粒细胞计数、总免疫球蛋白E（IgE）水平、高全身糖皮质激素需求、2型驱动合并症如哮喘和N-AERD）可提供补充信息来识别2型炎症。然而，组织嗜酸性粒细胞仍是术后复发和2型炎症的最强预测因子之一，强调病理学家在初次手术标本中常规量化每视野嗜酸性粒细胞数的必要性。

**患者选择：手术、生物制剂和患者认知**
根据专家意见，处方中心应在选择适合生物疗法的患者中发挥核心作用，特别是那些先前接受过充分手术的严重CRSwNP患者。在完全手术后或既往手术次数较少的患者中，生物制剂治疗效果更好。此外，仔细评估既往手术（包括CT扫描）对于选择新的手术方法或生物治疗至关重要。鉴于疾病复杂性，在做出治疗决策前对严重CRSwNP患者进行咨询至关重要。患者需充分理解其病理的慢性炎症性质以及局部治疗（除生物制剂外）的重要作用。患者认知对提高治疗依从性至关重要。

**依从性、长期随访和多学科管理**
对随访和维持治疗的依从性差是另一关键问题。一项为期十年的观察性研究显示，接受功能性内镜鼻窦手术（FESS）的患者对定期临床评估和常规鼻内糖皮质激素治疗的依从性较低（25%），不依从患者复发风险更高（38.2% vs 7.7%），且更严重的息肉复发（Polyp grade >2；42.9% vs 15.4%）。CRSwNP常与哮喘等其他2型炎症性疾病共存，多学科团队参与对优化患者管理至关重要。多学科方法可改善诊断准确性、治疗选择和随访，涉及ENT、过敏科、肺科、免疫科和/或风湿科医生，用于评估嗜酸性粒细胞增多综合征和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。然而，实施多学科方法存在组织困难，许多处方中心目前缺乏多学科团队和综合内型分型工具。

**讨论**
基于对IL₅通路在鼻息肉病中相关作用的分析，专家组反思了意大利严重CRSwNP管理中的关键问题并提出了行动建议。IL₅已显示与疾病严重程度和治疗反应相关。阻断IL₅通路（如美泊利珠单抗）具有多重效应，包括减少嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，以及降低肥大细胞产生的炎症介质（如前列腺素D₂（PGD₂）和白三烯E₄（LTE₄））。此外，IL₅抑制影响纤毛上皮细胞，上调参与紧密连接形成和纤毛组织的转录本，从而增强上皮屏障完整性。然而，诊断延迟、碎片化诊疗路径和疾病识别不足仍对长期结局产生负面影响。促进临床医生对CRSwNP病理生理学、诊断和管理最新进展的认识可能改善患者诊疗路径。实施标准化诊断工作流程和共享PDTA是改善管理的关键步骤，有助于协调不同医疗环境中的诊断评估、分层和治疗决策。采用Hub and Spoke模式（根据2015年4月2日第70号部长令）可促进临床医生间互动，实现多层级患者管理并优化资源。中心间网络对于外周中心获得生物制剂也是必要的。准确评估疾病内型对于选择最合适的个体化治疗至关重要。血嗜酸性粒细胞计数和IgE水平已进入常规临床实践，但组织嗜酸性粒细胞仍是疾病严重程度和术后复发的重要指标。尽管生物标志物使用增加，但基于CRSwNP特异性文献的标准化共识仍缺乏。评估多种生物标志物组合可能比单一参数更可靠。炎症性CD62L^low嗜酸性粒细胞与更高CRSwNP严重程度评分相关。进一步的组织病理学分析和真实世界数据可能有助于识别新型生物标志物，但需平衡成本效益。在精准医学框架内，事后分析和大型真实世界研究可能有助于定义每种疗法的最佳反应者特征。生物制剂在既往接受充分手术或手术次数较少的患者中可能更有效，多次手术可能导致永久性黏膜和嗅觉功能障碍。患者认知是优化疾病管理的关键要素，需充分了解不同治疗方案的原理、局部治疗的重要性以及手术的作用。CRSwNP是慢性疾病，需要长期管理和定期重新评估。依从性差是持续疾病控制的主要障碍，ENT医生在随访中发挥核心作用，需密切监测内镜结果、症状控制、嗅觉功能和治疗安全性。多学科管理在诊断和治疗路径的多个步骤中至关重要，尤其对于合并哮喘患者。对于治疗反应欠佳的患者，在调整治疗前需重新评估诊断并识别可治疗特征。转诊至其他参考中心并建立网络化组织模式可能有助于更高效的管理。

**结论**
慢性鼻窦炎伴鼻息肉是一种复杂且异质性的炎症性疾病。免疫生物学最新进展阐明了IL₅通路在2型炎症、嗜酸性粒细胞组织浸润、上皮屏障功能障碍和气道重塑中的多效性作用，但这是在更广泛的炎症介质网络中发生的。尽管取得进展，但临床实践中仍存在显著未满足需求，特别是诊断延迟、碎片化诊疗路径和不一致的长期随访。解决这些管理挑战可能受益于更协调的方法，包括实施诊断和治疗护理路径、多学科团队、手术标本中组织嗜酸性粒细胞评估，以及加强患者教育计划以提高疾病认知和治疗依从性。虽然这些策略得到专家意见和新兴真实世界经验支持，但需要进一步证据来更好地定义其对临床结局的影响并指导其最佳实施。总体而言，加深对IL₅相关机制的理解并解决组织性缺陷可能有助于优化CRSwNP在临床实践和意大利医疗环境中的管理。