可直接使用的球形化药物颗粒嵌入铁(III)强化羧甲基纤维素水凝胶，作为一种可降低局部炎症的新型长效注射用载体

《International Journal of Pharmaceutics》：Ready-to-use, spheronized drug particles-embedded iron(III)-reinforced carboxymethyl cellulose hydrogels as novel long-acting injectable platform with reduced local inflammation

　　•可直接使用的球形药物颗粒与CMC水凝胶长效注射剂。•通过双离心技术实现度他雄胺药物颗粒的球形化处理。•具有高粘弹性且能抑制扩散的Fe3+配位CMC水凝胶。•初始释放速度降低，药代动力学持续时间可达56天。•Fe3+–CMC水凝胶可减轻注射部位的局部炎症。

引言
近年来，人们越来越关注多功能水凝胶平台，这类平台兼具机械可调性、可控的药物释放功能以及生物粘附性，可用于药物递送和生物医学应用（Koparipek-Arslan等人，2024；Mehnath等人，2024；Poursadegh等人，2024）。由于能够将治疗药物定位在特定区域并调控药物释放速率，嵌入药物颗粒的水凝胶逐渐成为备受青睐的缓释注射系统（Ahmad等人，2024）。在皮下或肌肉注射后，水凝胶的粘弹性可限制药物颗粒在注射部位的扩散，而其聚合物网络则起到辅助扩散屏障的作用，通过溶胀和侵蚀机制控制药物释放（Karoyo和Wilson，2021）。此外，药物颗粒本身较低的溶解度还能进一步延长药物的溶解过程及全身吸收时间，从而延长药代动力学作用时间（Jindal等人，2023；Xie等人，2024）。尽管具有这些优势，设计载药水凝胶仍面临诸多挑战。尤其是在高药物负载系统中，要实现药物颗粒在基质内的均匀分散是一项技术难题（El Sayed，2023）。在长期储存过程中，药物颗粒易发生聚集和相分离等物理不稳定现象，这会影响剂量的均匀性及临床结果的重复性（Zulbeari和Holm，2025）。这种不受控制的颗粒聚结不仅会降低给药精度，还会严重改变预期的药物释放曲线（Smith等人，2021；Zulbeari和Holm，2025）。另外，尽管天然聚合物水凝胶具有良好的生物相容性和生物降解性，但其机械强度相对较低，这在给药后会导致其快速变形、扩散或基质分解，进而影响其在生理条件下的药物缓释效果（Patel等人，2024；Zhao等人，2023）。

为提升水凝胶的机械强度，人们采用了互穿聚合物网络和定向结构强化等方法，以此增强其弹性和韧性（Sun等人，2020）。羧甲基纤维素是一种从纤维素衍生的水溶性阴离子聚合物，其分子链上带有羧甲基基团，这一结构赋予了它亲水性和粘度调节能力（Hou等人，2025；Park等人，2025）。在制药领域，由于其出色的生物相容性、低免疫原性以及能够形成稳定均匀的悬浮液，CMC被广泛用作注射用辅料，尤其在缓释制剂和乳化制剂中表现优异（Tang等人，2024）。实际上，CMC的钠盐已被正式列为FDA批准的肌肉注射长效制剂中的非活性成分，例如阿立哌唑的Abilify Maintena?和利培酮的Risperdal Consta?。这一监管先例充分证明了CMC在胃肠外药物递送中的安全性和配方可行性（美国国家医学图书馆，2025b；美国国家医学图书馆，2026a）。此外，CMC还能通过疏水相互作用和氢键与疏水性分子结合，从而在不同pH值和温度条件下促进疏水性颗粒在水凝胶中的均匀分散（Ghiorghita等人，2024；Gupta等人，2024）。然而，传统基于CMC的水凝胶通常具有较低的机械强度（0.25±0.03 MPa），在生理条件下，由于快速水合导致的溶胀、基质分解以及物理侵蚀，这类水凝胶的储库完整性及结构稳定性可能会受到影响（Goswami等人，2025）。金属离子配位，尤其是铁(III)离子的配位，已被证明是一种有效的强化水凝胶网络的方法，可通过可逆交联机制提升材料的能量耗散能力（Sun等人，2020）。离子交联包括多种动态非共价相互作用，如静电吸引、离子桥联、氢键以及多价阳离子（如Fe3+、Cr3+、Al3+）与聚合物链上的阴离子功能基团（如羧酸根）之间的范德华力。Fe3+离子可与聚合物主链上的羧基和羟基结合，形成可逆的配位点，从而提高材料的抗变形能力和能量耗散能力（Basak等人，2017；Yu等人，2020）。此外，有研究指出，低剂量的Fe3+还具有抗氧化和抗炎作用，能够调节巨噬细胞活性及细胞因子的释放（Agoro等人，2018）。这些特性表明，Fe3+–CMC水凝胶有望成为需要长时间药物作用及持续释放的注射疗法的理想生物相容性平台。

近期，无需额外制备、只需两支注射器混合即可使用的给药系统因其便捷性和高效性而受到关注。这类系统的最大优势在于无需确保药物颗粒具有长期的物理化学稳定性，因为那些难以分散或不稳定的药物颗粒可以在给药前立即加入载体中，从而降低储存过程中颗粒聚集、沉淀以及剂量不均匀等风险（Jeong等人，2026；Li等人，2020）。一个典型的例子是基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的原位成型植入物，该植入物由溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮等有机溶剂中的可生物降解聚合物构成。在注射前，将此溶液与药物颗粒混合。注射后，溶剂会与周围的水性液体发生交换，引发相变，最终在注射部位形成固体聚合物储库。虽然目前已有几种基于PLGA/NMP的原位成型植入物在临床剂量下表现出良好的安全性，但NMP的最大临床使用剂量仍被限制在约833毫克左右（例如Sublocade?每月一次的300毫克剂量，美国食品药品监督管理局，2025）。此外，现行法规规定的NMP允许每日暴露量为5.3毫克/天（国际协调委员会，2024），这一数值凸显出在选择载体和设计配方时需充分考虑溶剂相关的毒性问题。在这方面，由生物相容性更强、机械性能更高的水凝胶以及难溶于水的药物颗粒构成的新型混合系统展现出巨大潜力，它无需使用有机溶剂即可提升药物颗粒的物理稳定性，并实现高效的持续释放。不过，要成功设计此类混合系统，就必须精确控制药物颗粒的流动性、颗粒与聚合物之间的相互作用以及流变学特性，这样才能确保注射器填充过程的可靠性，以及药物颗粒在水凝胶中的均匀分布，从而实现准确且重复性高的给药。在我们之前的研究中，我们设计了基于碳水化合物聚合物的混合系统，通过原位生成药物颗粒或在混合过程中使颗粒从聚集体中解聚，从而确保药物颗粒在整体水凝胶中的均匀分布（Myung等人，2026；Park等人，2025）。尽管这些系统具有潜在优势，但它们往往存在机械强度不足、抗空间扩散能力差的问题，同时也无法有效缓解注射部位的局部炎症反应。

为解决这些问题，我们提出了一种新型混合系统，该系统由Fe3+强化的CMC（Fe3+–CMC）水凝胶与球形药物颗粒组成，可作为长效注射剂递送的理想平台（图1）。我们推测，将疏水性药物颗粒制成球形后，可以显著降低颗粒间的摩擦力，从而通过无溶剂混合工艺，将药物颗粒精确、均匀地加载到水凝胶基质中。此外，我们还认为，Fe3+–CMC基质在肌肉注射后可作为一种储库调控载体：Fe3+与羧酸根的配位作用能够形成粘弹性网络，有助于实现S-DTS颗粒的定位并限制储库的扩散，而Fe3+的存在也可能影响局部炎症反应。作为模型药物，我们选择了度他雄胺，这是一种用于治疗良性前列腺增生的疏水性5α-还原酶抑制剂，其溶解度极低，仅为0.00038微克/毫升。为了便于注射器填充以及在水凝胶中实现均匀分布，我们采用双离心技术制备了颗粒间摩擦力更小的球形度他雄胺颗粒。我们还配制了不同分子量及不同Fe3+浓度的CMC基水凝胶，以此调控其流变学性质、溶胀行为及扩散特性。通过对DTS、CMC和Fe3+之间的相互作用，我们使用了傅里叶变换红外光谱、X射线衍射、拉曼光谱以及13C核磁共振光谱等技术进行分析。此外，我们还对该新型混合系统进行了多项评估，包括药物颗粒的均匀性、给药精度、结晶度、流变学特性以及体外释放曲线。同时，我们还将载有S-DTS的Fe3+–CMC水凝胶与未经过强化的CMC水凝胶以及原位成型植入物进行了对比，研究了其在体内的扩散情况、药代动力学特征以及注射部位的局部炎症反应。

材料
度他雄胺药物粉末购自印度Kondapur的MSN实验室。CMC的钠盐（Na.CMC），其重均分子量分别为90、250和700千道尔顿（取代度分别为0.7、1.2和0.9），产品编号分别为419273、419281和419338，此外还购买了中性缓冲福尔马林、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、1,1′-二十八烷基-3,3,3′,3′-四甲基吲哚三碳氰化物碘化物以及月桂硫酸钠，这些试剂均来自美国密苏里州圣路易斯的Sigma Chemical公司。氯化铁

S-DTS颗粒的双离心法制备
为制备适合注射器填充且在混合过程中能够均匀分散在水凝胶中的流动性好的药物颗粒，我们采用了双离心技术来制备S-DTS颗粒（图2A）。通常，人们会采用增大颗粒尺寸、表面修饰以及添加流动助剂等多种方法来改善颗粒的流动性（Han等人，2020；Han等人，2011；Hazlett等人，2021）。其中，将药物颗粒制成球形是一种较为独特的方法。

结论
我们成功设计了一种基于金属离子强化多糖的新型长效注射剂递送平台，以疏水性药物度他雄胺作为模型化合物。分子量为90K、取代度为0.1的CMC水凝胶，由于Fe3+与CMC聚合物中的羧基和羟基发生了配位作用，因此具有显著增强的机械结构以及更高的粘弹性。通过双离心技术制备的流动性良好的S-DTS颗粒，在混合过程中可通过氢键均匀地分散在CMC水凝胶中。

作者贡献说明
Min Young Jeong：研究工作。Do Myeong Shin：初稿撰写、验证、概念设计。In Gyu Yang：验证、研究工作。Jun Soo Park：研究工作。Da Eun Kim：研究工作。Su Yeon Noh：研究工作。Jae Yoon Heo：验证工作。Min Gyeong Jeong：研究工作。Chae Won Park：验证工作。Min Kyeong Kwon：研究工作。Dong-Wan Seo：方法学研究。Min-Koo Choi：方法学研究。Yong Seok Choi：方法学研究。Myung Joo Kang：审稿与编辑工作。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
本研究得到了韩国政府科技信息通信部资助的韩国国家研究基金会项目（编号RS-2025-23392971）的支持。

Min Young Jeong|Do Myeong Shin|In Gyu Yang|Jun Soo Park|Da Eun Kim|Su Yeon Noh|Jae Yoon Heo|Min Gyeong Jeong|Chae Won Park|Min Kyeong Kwon|Dong-Wan Seo|Min-Koo Choi|Yong Seok Choi|Myung Joo Kang|Myoung Jin Ho