《Frontiers in Pharmacology》：THC and CBD differentially modulated gut microbiota in the Poly I:C rat model of schizophrenia
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背景：肠道-脑-微生物群轴的紊乱日益与精神障碍相关。虽然大麻素具有免疫调节和神经保护特性，但其在关键神经发育期对微生物架构的影响仍知之甚少。本探索性研究考察了青春期给予Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合是否能调节母系免疫激活(MIA)精神分
背景：肠道-脑-微生物群轴的紊乱日益与精神障碍相关。虽然大麻素具有免疫调节和神经保护特性，但其在关键神经发育期对微生物架构的影响仍知之甚少。本探索性研究考察了青春期给予Δ9-四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其组合是否能调节母系免疫激活(MIA)精神分裂症大鼠模型中的菌群失调。方法：妊娠第15天，孕Wistar大鼠接受Poly I:C或生理盐水。从处理鼠后代中按表型(Saline、MIA)和青春期处理(vehicle、CBD、THC、THC+CBD)分为八组，盲肠内容物经16S rRNA测序分析。结果：MIA后代细菌丰富度降低，THC+CBD联合处理进一步加剧。值得注意的是，CBD与有益转变相关，包括促炎性Pseudomonadota、Enterobacteriaceae和Pasteurellaceae减少。此外，两种大麻素均降低MIA后代促炎性Bilophila wadsworthia，同时促进产短链脂肪酸的抗炎症分类单元如Oscillibacter、Roseburia和Prevotellaceae。讨论：在PND120进行的探索性相关分析显示，THC和CBD以表型依赖方式差异塑造微生物群-脑结构及微生物群-脑氧化/炎症关系，THC与CBD对氧化还原和炎症状态产生不同甚至相反作用。研究发现凸显了THC和CBD在精神分裂症临床前模型中的微生物群调节潜力，鉴于青少年大麻使用率高及其对精神病学易感性的意义，强调了肠-脑轴的重要性。
研究背景与立项依据
精神分裂症是一种慢性神经发育障碍，其发病与遗传及环境因子交互作用有关，其中孕期异常免疫活动是重要风险因素。母系免疫激活(MIA)模型通过孕期给予病毒模拟物聚肌胞苷酸(Poly I:C)可诱发后代出现类似精神分裂症的神经发育、行为与神经化学异常。近年来，肠道微生物群-脑轴作为双向沟通系统被证实参与精神分裂症与孤独症等神经发育障碍，患者及MIA动物均表现出微生物多样性下降、分类单元偏移与肠通透性或炎症改变。氧化应激被认为是连接肠脑功能障碍的关键机制。在此框架下，植物大麻素Δ9-四氢大麻酚(THC)与大麻二酚(CBD)因分别具有精神活性与免疫调节、抗氧化、神经保护特性而受到关注。临床中THC可能加重精神病性症状，CBD则显示改善症状与调节谷氨酸/GABA的潜力；临床前研究亦提示两者对MIA模型感觉运动门控等表型作用不同。然而，关键发育窗口期大麻素如何影响精神分裂症模型肠道微生物架构仍属空白，尤其考虑到青少年大麻使用率上升，亟待探索。
研究人员以MIA大鼠模型为平台，检测青春期THC、CBD单用或联用对成年雄性后代盲肠微生物群组成与多样性的调节，并结合脑室体积及前额叶皮层氧化/炎症标志物(iNOS、HO1、NQO1)进行相关分析，以明确大麻素是否缓解、加剧或重塑MIA诱导的菌群失调及其与脑结构/氧化还原状态的联系。论文发表于《Frontiers in Pharmacology》。
主要关键技术方法
研究使用先前建立的动物队列：孕Wistar大鼠在GD15静注Poly I:C(4 mg/kg)或生理盐水建立MIA与对照表型，雄性后代(PND21断奶)于青春期PND28-38每日腹腔注射THC(10 mg/kg)或vehicle，PND35-49注射CBD(10 mg/kg)或vehicle，形成八组(n=10/组)。成年期(PND100-110)取盲肠内容物提取gDNA，靶向16S rRNA V2-V9区在Ion PGM测序，QIIME2进行分类与α多样性(Chao、Shannon)，R语言prcomp做PCA、MASS包lda做线性判别分析。PND120取脑做7T MRI手动勾画脑室体积；前额叶皮层Western blot定量iNOS、HO1、NQO1蛋白。统计采用三向ANOVA/Tukey或Kruskal-Wallis/Dunn，FDR校正，Spearman相关分析微生物-脑表型关联。
研究结果
3.1 微生物多样性改变
α多样性分析显示CBD主效应极显著(p<0.001)，MIA×THC交互显著(p<0.05)。MIA-THC-CBD组Chao与Shannon指数较MIA-VH-CBD进一步降低，Saline-VH-CBD也低于对照。表明MIA本身降低丰富度，联用大麻素在MIA背景下加剧多样性损失，而CBD在健康对照中亦减少丰富度，具背景依赖性。
3.2 门水平分析
Bacillota与Bacteroidota为优势门。MIA组Bacillota升至68.9%、Bacteroidota降至30.8%，Bacillota/Bacteroidota(B/B)比无显著组间差。Deferribacterota在MIA-VH-VH显著降低；CBD单用或联用使Verrucomicrobiota降至检测限下；Nitrospinota在MIA-VH-CBD有升高趋势(p=0.08)。
3.3 科水平分析
MIA对照以Lachnospiraceae、Bacteroidaceae、Ruminococcaceae、Prevotellaceae为主。Pseudomonadota下Enterobacteriaceae与Pasteurellaceae在MIA后代被两大大麻素下调，而在Saline后代反向升高。Bacillota内Oscillospiraceae、Peptococcaceae等受CBD调控；Bacteroidota内Prevotellaceae、Flavobacteriaceae被CBD上调。
3.4 属/种水平分析
MIA-VH-VH中Clostridium hiranonis减少，Akkermansia muciniphila缺失。THC在MIA后代提升Clostridium hiranonis、Roseburia；CBD提升Limosilactobacillus vaginalis、Oscillibacter valericigenes；联用显著提升Oscillibacter valericigenes(p<0.001)。Bacteroidota内Parabacteroides distasonis被THC在MIA上调、被CBD下调。Pseudomonadota内Bilophila wadsworthia被两药在两种表型均下调。Deferribacterota内Mucispirillum schaedleri在MIA缺失、THC恢复其丰度。Verrucomicrobiota内Akkermansia muciniphila在MIA缺失、大麻素处理后数值回升。
3.5 微生物群Bray-Curtis距离PCA
PCA前两轴解释24.9%方差。THC-VH组离散度最高，提示THC致群落变异最大；MIA+CBD分布趋近健康组。
3.6 LDA
线性判别显示健康对照以Akkermansia、Blautia区分；Saline-THC以Ruminoclostridium区分；MIA以Oribacterium、Blautia区分；CBD在Saline关联Parabacteroides、在MIA关联Akkermansia；联用THC+CBD在两类表型均以Ruminoclostridium与Oscillibacter为主要判别属。
3.7 Spearman相关
3.7.1 微生物与脑室体积：MIA-THC组Bacteroidota与脑室体积负相关(p<0.05)，Bacillota正相关趋势(p=0.08)；CBD在Saline使Mycoplasmatota与脑室体积正相关，在MIA为负相关趋势、联用THC+CBD时达显著负相关的(p<0.05)。
3.7.2 微生物与前额叶氧化/炎症(IOS)：MIA-VH-VH中Mycoplasmatota与iNOS正相关趋势、与HO1负相关。THC在Saline使Mycoplasmatota-iNOS正相关(p<0.01)；在MIA使其与HO1、NQO1负相关。CBD在MIA使Nitrospinota-iNOS强正相关(p<0.005)、Bacteroidota-iNOS正相关，Mycoplasmatota-iNOS负相关而与HO1近正相关，显示CBD重排炎症/抗氧化关联。
讨论与结论翻译
讨论指出，本研究进一步证实Poly I:C诱导的精神分裂症样模型存在肠道微生物改变（丰富度降低），与临床一致；青春期大麻素暴露尤其在MIA后显著改变成年微生物组成。CBD降低健康组丰富度但不降低MIA组，联用THC+CBD在MIA下进一步损丰富度，体现免疫激活背景下大麻素信号交互复杂性。门水平B/B比未被MIA显著改变，但CBD降B/B、THC升B/B。属种层面THC富集Clostridium hiranonis、Roseburia、Oscillibacter等丁酸盐产生菌；CBD提升Prevotellaceae、Flavobacteriaceae、Oscillibacter valericigenes、Akkermansia部分恢复。两药均抑Bilophila wadsworthia与Enterobacteriaceae/Pasteurellaceae等促炎分类单元。相关分析表明THC与CBD以表型依赖方式差异关联脑室体积与iNOS/HO1/NQO1，THC偏Bacillota正向关联，CBD偏Mycoplasmatota/Nitrospinota差异化关联氧化还原。局限性包括仅雄性、相对丰度无绝对定量、相关非因果、MIA表型异质性。
结论部分翻译：总体而言，研究发现青春期THC与CBD暴露在MIA模型中对其肠道微生物群组成及与脑结构、氧化/炎症状态的关联产生差异调节。THC呈双重特征，既促进与短链脂肪酸产生和抗氧化能力相关的分类单元富集，也增加与促炎状态相关的微生物信号，提示依神经发育背景而定的有益与潜在有害效应并存。相比之下，CBD主要关联具有短链脂肪酸产生和黏蛋白关联功能的分类单元富集，并减少特定促炎属。微生物分类单元、脑室体积与氧化/炎症标志物的相关模式与MIA后代肠-脑轴信号的局部正常化一致。这些发现支持存在微生物群介导的通路，大麻素经由其影响神经炎症/氧化过程与精神分裂症样表型。虽属探索性且非因果，结果凸显肠道微生物群-内源性大麻素轴可作为神经发育障碍的潜在治疗靶点，值得深入机制与转化研究。
