《International Journal of Pharmaceutics》：Inhalable solid lipid nanoparticles of cyclosporine A for prolonged pulmonary exposure: nano-in-micro particles prepared with fine droplet drying process
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摘要本研究旨在通过开发固体脂质纳米颗粒的吸入用粉末，实现环孢素A的长时间肺部暴露。研究采用了基于打印技术的微滴干燥工艺来制备尺寸分布均匀的球形颗粒。该工艺能够制得具有良好再分散性的甘露糖基纳米微粒形式的环孢素A负载SLN（SLN/CsA-FDD）。与传统喷雾干燥粉末相比，SLN/
摘要
本研究旨在通过开发固体脂质纳米颗粒的吸入用粉末，实现环孢素A的长时间肺部暴露。研究采用了基于打印技术的微滴干燥工艺来制备尺寸分布均匀的球形颗粒。该工艺能够制得具有良好再分散性的甘露糖基纳米微粒形式的环孢素A负载SLN（SLN/CsA-FDD）。与传统喷雾干燥粉末相比，SLN/CsA-FDD的气溶胶化性能更好，其细颗粒比例可达43.3%，这可能得益于微粒形态的更均匀性。研究结果表明，微滴干燥工艺有助于精确控制可吸入粉末的颗粒特性及空气动力学行为。在模拟肺液中，SLN/CsA-FDD能够实现环孢素A的持续释放，且初始释放量很小，而未经脂质载体处理的纳米级环孢素A则会迅速溶解。给大鼠气管内给予SLN/CsA-FDD（100?μg-CsA/只）后，3小时时肺组织中的环孢素A含量是nCsA的19倍，而全身暴露水平则约为口服给予肾毒性剂量的环孢素A制剂的1/100。这些发现表明，基于SLN负载微粒的干粉吸入器可能是实现环孢素A长期肺部给药、发挥持久药效的有效方法。
引言
环孢素A是一种疏水性环状十一肽，最初从真菌代谢物中分离出来，目前临床上用于预防移植物排斥反应及治疗自身免疫性疾病（Alqadi等人，2025；Calderon等人，1992）。近期有研究指出，环孢素A可通过抑制异常T细胞活化及促炎细胞因子的产生，用于治疗炎症性呼吸系统疾病，如对类固醇耐药的哮喘（Evans等人，2001；Fukuda等人，1995）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）（Hodge等人，2016），以及与COVID-19相关的细胞因子风暴（Blumberg等人，2022）。然而，由于环孢素A的水溶性较低且其溶解过程依赖于胆汁，导致其口服生物利用度较差，药代动力学参数变化较大，从而限制了其在炎症性肺病中的临床应用（Pinar等人，2022）。这些生物制药方面的局限性使得通过口服途径难以实现充分且稳定的肺部给药。为达到肺部治疗浓度，口服给药往往需要较高剂量，这可能会引发严重的系统性副作用，如肾毒性、肝毒性和高血压（Patocka等人，2021）。因此，对于慢性气道炎症的治疗，亟需开发能够实现环孢素A长期肺部给药的替代递送系统。在此背景下，人们开始关注通过直接将药物输送到病灶部位，从而安全有效地治疗疾病的环孢素A吸入制剂。
近年来，基于脂质的纳米载体被认为是用于递送难水溶性化合物的理想药物递送平台（Maurya等人，2024；Talegaonkar和Bhattacharyya，2019；Yun等人，2025）。在这些载体系统中，固体脂质纳米颗粒因其能够包封环孢素A这类高亲脂性药物，还具有较高的载药量、良好的物理稳定性以及可控的释放特性，因而备受青睐（Das和Chaudhury，2011；Gordillo-Galeano和Mora-Huertas，2018；Talegaonkar和Bhattacharyya，2019）。此外，固体脂质纳米颗粒还因具备生物相容性、可生物降解性，以及能够在肺部局部沉积并产生持久治疗效果的特点，而受到关注（Jana等人，2025）。像固体脂质纳米颗粒这样的缓释颗粒在肺部释放后，可使药物在肺组织中保持更长时间的暴露，因为药物从肺部溶解并迅速被吸收是吸入药物颗粒的清除机制之一（Patton等人，2010）。在考虑纳米颗粒的储存稳定性及给药时的分散性时，有研究指出，利用喷雾干燥技术制备的基于纳米微粒的干粉吸入器是一种有效的策略，可通过该技术抑制纳米颗粒的聚集现象（Chan等人，2023；Jinxue Cao等人，2024；Kadota等人，2024；Yu等人，2016）。喷雾干燥作为一种一步式且可大规模应用的工艺，常被用于制备可吸入的纳米微粒。不过，要开发出高效的干粉吸入器，就必须对微粒的形态进行精确调控，因为粒度分布宽或形状不规则的粉末会降低干粉吸入器的使用效果（Berkenfeld等人，2024；Shetty等人，2020）。当以脂质作为载体时，这些问题会对粉末的特性产生显著影响，因为脂质的熔点相对较低，可能在喷雾干燥过程中导致其结构发生变化（Dattani等人，2025；Zhang等人，2025b）。近期，有一种名为微滴干燥的粉末化技术，它以喷墨头作为滴液生成装置，被认为可以解决上述问题（Moritani等人，2023；Sato等人，2020；Suzuki等人，2017a）。与传统喷雾干燥不同，微滴干燥能够在温和的干燥条件下，利用环境温度或稍加加热的干燥气体流（如40–60?°C），精确控制颗粒大小，由于颗粒尺寸较小，因此能减少制剂的暴露时间和热应力。这使得即使是熔点较低的热敏感材料，也能被均匀地封装在球形微粒中（Sato等人，2020）。虽然此前已有研究报道过该技术可用于设计载药微粒（Sato等人，2020；Suzuki等人，2017a），但将其用于制备可吸入的纳米微粒的可行性及其相较于传统喷雾干燥的优势仍需进一步验证。
本研究旨在利用微滴干燥工艺制备环孢素A负载的固体脂质纳米颗粒的吸入用粉末（SLN/CsA），并评估其效果，以实现环孢素A的持续肺部给药，同时降低全身暴露水平。研究通过微滴干燥工艺制备了包裹SLN/CsA的甘露糖基微粒，并将其与喷雾干燥得到的粉末在物理化学性质及空气动力学特性方面进行了比较，这些特性包括粒度分布、形态、结晶度、药物释放行为以及体外吸入性能。随后在大鼠身上进行了气管内给药实验，检测肺部和血浆中的环孢素A浓度，以此阐明局部保留与全身暴露之间的平衡关系。
章节要点
材料
环孢素A（纯度>99%）、盐酸、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、硬脂酸、他莫昔芬和甘露糖均购自日本大阪的FUJIFILM Wako Pure Chemical Co.。乙腈（HPLC级）和甲醇（HPLC级）则购自日本东京的Kanto Chemical Co., Inc.。其他所有试剂均为分析级，来自商业供应商。
环孢素A制剂的制备
环孢素A负载的固体脂质纳米颗粒是通过溶剂沉淀法制备的。
形态与粒度分布
扫描电子显微镜观察结果显示，即使使用相同的成分来制备SLN/CsA悬浮液的粉末，通过微滴干燥工艺得到的粉末与通过喷雾干燥得到的粉末在形态上也存在差异（见图1）。SLN/CsA-FDD为表面光滑的均匀球形微粒，而SLN/CsA-SD则呈现出不规则形态，表面粗糙，还存在细颗粒聚集现象（见图1A）。SLN/CsA-FDD的中位粒径为3.1?±?0.2 μm，粒度分布宽度SPAN值为1.3，表明其
结论
本研究成功利用微滴干燥工艺制备出了具有优异吸入性能的固体脂质纳米颗粒负载的纳米微粒。与喷雾干燥得到的制剂相比，SLN/CsA-FDD的吸入性能更佳，这可能得益于其更好的流动性和分散性，由此说明微滴干燥工艺适用于设计基于纳米微粒的干粉吸入器系统。通过气管内给予SLN/CsA-FDD，可实现环孢素A在肺部的长时间暴露。这些研究结果
作者贡献说明
Hideyuki Sato：文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿、方法学、概念设计。Asuka Nakazawa：验证、方法学、实验研究、定量分析。Tatsuru Moritani：验证、方法学、实验研究、定量分析。Takahiro Mizumoto：验证、方法学、实验研究。Kohei Yamada：文章撰写——审阅与编辑、实验研究、定量分析、数据整理。Satomi Onoue：文章撰写——审阅与编辑、监督、概念设计。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
我们衷心感谢Ricoh Company, Ltd.在微滴干燥工艺方面提供的技术支持。本研究还得到了日本学术振兴会科研费的支持[科学研究费补助金（C类）（编号：24K09917，负责人为S.O.；23K06083，负责人为H.S.）]。
Hideyuki Sato|Asuka Nakazawa|Tatsuru Moritani|Takahiro Mizumoto|Kohei Yamada|Satomi Onoue
