综述：淫羊藿衍生干预措施在骨关节炎中的临床前药理效应：一项系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Pharmacology》：Preclinical pharmacological effects of epimedium-derived interventions in osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：淫羊藿属（Berberidaceae）在传统医学中广泛应用。近期研究表明，其植物代谢产物（如淫羊藿苷（icariin））在骨关节炎（OA）模型中展现出抗炎和软骨保护潜力。然而，目前仍缺乏全面的综合分析。方法：该研究已在PROSPERO注册（CRD420251143826）。研究人员检索了中英文数据库（PubMed、Web of Science、Embase、FMRS、VIP、CNKI、WanFang），以收集评估淫羊藿提取物或其植物代谢产物治疗小鼠（Murine）OA的临床前对照试验。采用SYRCLE工具评估偏倚风险，并使用RevMan 5.4和Stata 19.0进行数据合成。结果：共纳入13项研究，涉及238只小鼠（Murine subjects）。使用淫羊藿来源植物代谢产物的干预措施显著改善了Pelletier评分和热缩足潜伏期（PWL）。同时，它们降低了血清白介素-6（IL-6）和基质金属蛋白酶-13（MMP-13）水平，以及关节内白介素-1β（IL-1β）、白介素-18（IL-18）和基质金属蛋白酶-1（MMP-1）水平。在血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、关节内MMP-13和机械缩足阈值（PWT）方面也观察到有利的药理趋势。亚组分析确定给药途径是关节内MMP-13表达异质性的重要来源。结论：淫羊藿属来源的植物代谢产物在OA小鼠（Murine）模型中展现出药理潜力。其潜在机制可能涉及减弱全身性和局部炎症因子的产生，并改善软骨损伤。

1 引言
骨关节炎（OA）是一种全球高发的退行性关节疾病，是导致疼痛、功能障碍和残疾的主要原因，尤其在中年和老年人群中。这给社会带来了沉重的医疗和经济负担。传统上，OA被视为机械应力导致的关节软骨“物理磨损”；然而，现代医学将其重新定义为一种由代谢失调和异常免疫反应驱动的多因素“全关节疾病”。OA的发病机制不仅包括软骨细胞外基质（ECM）的降解，还涉及滑膜巨噬细胞极化失调、线粒体功能障碍和软骨下骨异常重塑。目前的临床管理策略主要集中于缓解疼痛和改善关节功能，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和关节内注射皮质类固醇或透明质酸。但这些传统疗法仅提供短期症状缓解，无法从根本上延缓或逆转软骨退变，且长期使用可能伴随胃肠道、心血管和肾脏并发症。因此，迫切需要开发能有效干预疾病进程并发挥软骨保护作用的疾病修饰性骨关节炎药物（DMOADs）。淫羊藿属（Berberidaceae）广泛应用于中医治疗“痹证”，其药理效应主要源于特定植物代谢产物，尤其是异戊二烯基黄酮类化合物，如淫羊藿苷（ICA）。ICA是一种山奈酚衍生物，具有8-异戊二烯基基团，增强了亲脂性和对骨关节微环境的潜在结合亲和力。近期证据表明，ICA在多种心血管、神经和代谢疾病模型中具有广谱抗氧化和抗炎特性。尽管已有实验证据强调其抑制炎症级联反应和ECM降解的能力，但已知植物代谢产物与骨关节细胞特定靶点之间的分子相互作用仍需进一步系统阐明。此外，目前尚无系统荟萃分析严格评估淫羊藿衍生干预措施的整体药理效应。本研究通过系统评价和荟萃分析，客观评估其对OA小鼠（Murine）主要结局指标的影响，为未来机制研究和临床试验设计提供理论依据。

2 方法
本系统评价和荟萃分析按照PRISMA指南进行，并预先在PROSPERO注册。研究人员独立检索中英文数据库，检索策略结合MeSH词和自由词，涵盖疾病（OA和软骨退变）、干预（淫羊藿及其核心植物代谢产物如ICA）和实验对象（小鼠（Murine））。纳入标准为PICOS框架：人群（P）为实验性OA小鼠（Murine subjects）；干预（I）为淫羊藿粗提物或纯化活性植物代谢产物作为唯一干预；对照（C）为接受安慰剂或等量溶媒的OA模型动物；结局（O）报告至少一项核心定量指标（组织形态学评分、血清炎症标志物或局部关节内炎症标志物）；研究设计（S）为随机对照临床前体内动物研究。排除非原始文章、临床试验、体外研究等。数据提取包括第一作者、年份、OA诱导方法、样本量、干预细节和结局指标。采用SYRCLE工具评估偏倚风险，涵盖10个领域。所有连续变量以均数和标准差（SD）表示，效应量采用标准均数差（SMD）和Hedges' g。使用随机效应模型，采用Sidik-Jonkman（SJ）估计器估算研究间方差（τ²）。异质性通过I²和H²统计量评估。当纳入研究数超过3时，应用Knapp-Hartung（KH）标准误调整。亚组分析基于OA诱导模型和给药途径。发表偏倚通过轮廓增强漏斗图和Egger检验评估，并采用修剪-填补法进行敏感性分析。P<0.05为统计学显著。

3 结果
3.1 研究筛选
初始检索共获得218条记录，去重后筛选145篇，排除121篇，最终纳入13项研究。

3.2 纳入研究特征
13项研究发表于2010至2025年，OA诱导方法包括Hulth法（n=5）、前交叉韧带横断术（ACLT；n=4）、单碘乙酸（MIA）注射（n=3）和胶原酶诱导OA（CIOA；n=1）。干预物分为植物代谢产物（纯化ICA，n=9）、植物药/粗提物（n=3）和总黄酮（n=1）。三篇研究明确使用50%乙醇作为提取溶剂，一篇使用水煎法。三篇研究鉴定植物来源为淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim.），并指定使用干燥叶片。给药途径包括口服灌胃（n=8）、关节内注射（n=4）和腹腔注射（n=1）。

3.3 方法学偏倚风险评估
多数研究缺乏分配隐藏、随机饲养和盲法关键信息，呈现高或不确定偏倚风险。仅三篇研究明确描述随机序列生成方法。所有13项研究在结局数据不完整和选择性报告方面偏倚风险较低。

3.4 荟萃分析
3.4.1 软骨退变组织学评估
五项研究报告OARSI评分，干预组显示软骨退变降低趋势但未达统计学显著（SMD=?7.15，95% CI：?15.31至1.01，P=0.07）。两项研究使用Pelletier评分，显示显著软骨保护作用（SMD=?2.25，95% CI：?3.07至?1.44，P<0.001）。
3.4.2 对血清炎症标志物的影响
三项研究显示，淫羊藿干预显著降低血清IL-6（SMD=?9.24，95% CI：?18.10至?0.37，P=0.04）和MMP-13（SMD=?4.73，95% CI：?8.13至?1.32，P=0.01）。血清TNF-α和IL-1β呈下降趋势但未达显著。
3.4.3 对疼痛相关行为的影响
三项研究显示机械缩足阈值（PWT）升高但未达显著（SMD=8.63，95% CI：?4.84至22.11，P=0.21）。两项研究显示热缩足潜伏期（PWL）显著增加（SMD=2.04，95% CI：0.60至3.49，P=0.01）。
3.4.4 对关节内蛋白表达的影响
两项研究显示关节内IL-18（SMD=?14.33，95% CI：?18.18至?10.47，P<0.001）和IL-1β（SMD=?8.12，95% CI：?13.51至?2.72，P<0.01）显著下调。三项研究显示MMP-1显著降低（SMD=?7.08，95% CI：?13.50至?0.65，P=0.03）。MMP-13和NLRP3呈下降趋势，II型胶原呈上升趋势，均未达显著。
3.4.5 对软骨细胞基因表达的影响
两项研究评估软骨细胞IL-1β mRNA表达，显示下降趋势但未达显著（SMD=?16.82，95% CI：?39.66至6.02，P=0.15）。
3.4.6 对滑液炎症标志物的影响
两项研究显示滑液TNF-α呈下降趋势（SMD=?2.04，95% CI：?4.60至0.53，P=0.12），而IL-1β显著下调（SMD=?2.11，95% CI：?3.52至?0.71，P<0.01）。

3.5 亚组分析
对OARSI评分和关节内MMP-13进行亚组分析。OA诱导模型（ACLT、Hulth、MIA）不是OARSI评分或MMP-13异质性的主要来源（亚组差异P=0.17和P=0.89）。给药途径不能解释OARSI评分的异质性（P=0.22），但在关节内MMP-13表达分析中，给药途径是显著异质性来源（P=0.02），口服灌胃组比关节内注射组显示出更显著的下调作用（SMD=?14.51 vs ?4.52）。

3.6 发表偏倚和小研究效应分析
Egger检验显示OARSI评分和关节内MMP-13的漏斗图不对称（P<0.001）。轮廓增强漏斗图显示，大多数研究位于高度显著区域，而非不显著区域，提示不对称主要源于小样本研究的特定实验设计特征导致的强烈阳性药理效应，而非选择性发表偏倚。修剪-填补法未识别出缺失研究，校正前后效应量不变。

3.7 GRADE评估
GRADE评估显示，17项结局指标的证据确定性分为中等（n=5）、低（n=7）和极低（n=5），总体为低至中等。降级的主要原因是高偏倚风险和严重统计不一致性。

3.8 计算机模拟分子靶点相互作用
基于网络药理学和分子对接，ICA在OA中的核心计算机模拟靶点包括基质降解相关（MMP-1、MMP-3、MMP-13）、炎症级联（TNF、IL-6、IL-1β、PTGS2）和细胞内信号枢纽（AKT1、RELA、PIK3CD）。此外，淫羊藿属植物代谢产物中的其他结构相关成分（如淫羊藿苷A、B、C）在多种疾病模型中表现出调节炎症和凋亡网络的潜力。分子对接显示，ICA与MMP-13催化域（结合亲和力?7.795 kcal/mol）和TNF-α三聚体界面（结合亲和力?7.227 kcal/mol）形成氢键和疏水相互作用，为抗炎和软骨保护作用提供微观视证据。

4 讨论
本荟萃分析系统评价了淫羊藿及其植物代谢产物在OA小鼠（Murine）模型中的药理效应。ACLT/Hulth和MIA诱导模型具有高病理保真度和转化价值。在宏观组织学损伤方面，OARSI评分显示有利缓解趋势，Pelletier评分显著降低，表明这些植物代谢产物具有软骨保护作用。在微环境层面，这些产物通过调节ECM合成与分解平衡，下调MMP-13并上调II型胶原。OA被视为严重滑膜炎症驱动的“全关节”病理，这些植物代谢产物通过促进巨噬细胞从M1向M2表型转换、抑制MAPK和Wnt/β-catenin信号通路、促进软骨细胞自噬、激活Nrf2/ARE抗氧化通路以及抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，发挥多效性作用。meta分析中IL-1β和IL-18的显著下调支持这一机制。疼痛方面，干预显著延长了热缩足潜伏期（PWL），并呈升高机械缩足阈值（PWT）的趋势，可能通过抑制局部炎症和TRPV1介导的神经病理性疼痛。此外，“肠-关节轴”在骨关节疾病中受到关注，这些植物代谢产物可能通过重塑肠道微生态和增强肠道屏障，减少全身性促炎因子负荷。尽管动物模型显示DMOAD潜力，但需注意口服生物利用度低等障碍，未来需进行大型动物模型药代动力学和安全性评估。

4.1 局限性
本荟萃分析存在若干局限性：纳入动物研究在建模技术、物种选择和干预剂量方面存在显著异质性；原始文献普遍缺乏严格的分类学鉴定和植物来源报告；提取最高剂量组数据引入最大化偏倚，可能高估平均药理效应；多数研究缺乏分配隐藏和结局评估者盲法，高偏倚风险严重削弱结果可靠性；由于每个结局指标独立研究数量有限，无法计算稳定的95%预测区间。

5 结论
本荟萃分析综合现有临床前证据表明，淫羊藿属及其活性植物代谢产物在OA小鼠（Murine）模型中具有多维药理潜力。这些干预措施可改善软骨表面形态（Pelletier评分）、抑制核心局部炎症介质（IL-1β和IL-18）并缓解热痛觉过敏。尽管部分指标（如OARSI评分）在严格统计惩罚下未达显著，但其高度一致的调节趋势进一步证实了利用该植物药干预OA的生物学合理性。鉴于当前体内研究普遍存在高偏倚风险和显著统计异质性，在将这些临床前概念验证结果转化为临床实践时，需谨慎解读实际药理效应大小。未来亟需严格遵循ARRIVE指南的大规模、标准化体内实验，以进一步证实其明确的转化价值。