辅助性阿布韦肽与接受比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺治疗的初治晚期HIV疾病患者的免疫恢复改善相关：一项回顾性倾向评分匹配队列研究

《Frontiers in Immunology》：Adjunctive albuvirtide is associated with improved immune recovery in treatment-naive patients with advanced HIV disease receiving bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide: a retrospective propensity score-matched cohort study

　　

背景：初治晚期HIV感染患者即使在有效抗逆转录病毒治疗（ART）下也可能出现不完全免疫重建。研究人员评估了在比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（B/F/TAF）基础上添加辅助性阿布韦肽（ABT）是否与24周免疫恢复改善和短期安全性相关。方法：这项单中心回顾性队列纳入了基线CD4⁺ T细胞计数<200 cells/μL、启动ABT+B/F/TAF或单用B/F/TAF的成人。可变比例倾向评分匹配（最多1:2）得到86例患者（33例接受ABT+B/F/TAF，53例接受B/F/TAF）。主要终点是24周时CD4⁺ T细胞增加>150 cells/μL且HIV RNA <50 copies/mL的复合终点。次要结局包括病毒学抑制、CD4⁺ T细胞计数和CD4/CD8比值的变化以及记录的不良事件。在完整未匹配队列（N=124）中进行了多变量敏感性分析。结果：ABT+B/F/TAF组达到复合终点的比例高于单用B/F/TAF组（45.5% vs 22.6%，P=0.027）。中位CD4⁺ T细胞增加也更大（165 vs 106 cells/μL，P=0.005）。HIV RNA <20 copies/mL的发生率为75.8% vs 54.7%，但差异未达到预设显著性阈值（P=0.050）。在完整队列中，多变量调整后ABT+B/F/TAF仍与免疫恢复相关（调整后OR=6.355，95% CI: 1.539–26.244；P=0.011）。两组记录的不良事件相似（54.5% vs 50.9%，P=0.732）。未记录到≥3级不良事件、治疗相关不良事件或不良事件相关的治疗调整。结论：辅助性ABT与更好的短期免疫恢复相关，且未明显增加记录的不良事件。回顾性设计、有限的匹配样本、残余混杂和24周随访限制了因果推断。这些发现需要在前瞻性随机试验中证实。

**论文解读**

**研究背景与问题**
抗逆转录病毒治疗（ART）已显著改善HIV感染者的临床结局，但仍有大量初治患者（在中国高达61%）呈现晚期HIV疾病，即CD4⁺ T细胞计数<200 cells/μL。这类患者即使实现病毒学抑制，也常因持续性免疫激活、慢性炎症、T细胞耗竭、胸腺输出受损及淋巴组织损伤等因素而出现不完全或不一致的免疫重建，增加机会性感染和死亡风险。当前指南推荐以整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的方案，如比克替拉韦/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺（B/F/TAF）单药片剂，作为一线治疗。然而，针对晚期患者的免疫恢复不足，理论上可通过抑制病毒生命周期中不同阶段的药物来增强免疫效应。阿布韦肽（ABT）是一种长效HIV-1融合抑制剂，通过结合gp41阻止病毒膜融合，与B/F/TAF的细胞内作用机制互补。既往ABT研究主要集中于经治或病毒学抑制人群，缺乏在初治晚期患者中的真实世界证据。因此，研究人员开展这项回顾性倾向评分匹配队列研究，旨在评估辅助性ABT联合B/F/TAF对比单用B/F/TAF的24周免疫恢复、病毒学抑制和安全性结局。

**研究内容与意义**
研究人员纳入了2023年1月至2025年1月于成都公共卫生临床医疗中心启动ART的初治成人（基线CD4⁺ T细胞<200 cells/μL），比较ABT+B/F/TAF（47例）与单用B/F/TAF（77例）的疗效与安全性。通过倾向评分匹配（PSM）得到86例匹配患者（ABT+B/F/TAF组33例，B/F/TAF组53例）。主要结局为24周时CD4⁺ T细胞增加>150 cells/μL且HIV RNA<50 copies/mL的复合终点。结果显示辅助性ABT与显著更高的免疫恢复率（45.5% vs 22.6%，P=0.027）和更大的CD4⁺ T细胞中位增加（165 vs 106 cells/μL，P=0.005）相关，且未增加不良事件。该研究提供了初治晚期HIV患者使用ABT强化治疗的初步证据，为未来前瞻性随机试验的设计奠定了基础。论文发表在《Frontiers in Immunology》。

**关键技术与方法**
- 研究设计：单中心回顾性队列研究，来源为成都公共卫生临床医疗中心。
- 倾向评分匹配：采用可变比例最近邻匹配（1:2），卡钳宽度为倾向评分对数值的0.2个标准差，匹配变量包括年龄、体重指数（BMI）、治疗启动天数、合并症、WHO临床分期、基线CD4⁺ T细胞计数和基线HIV RNA水平。
- 主要分析：在匹配队列中比较复合终点发生率，使用卡方检验或Fisher精确检验。
- 敏感性分析：在完整未匹配队列（N=124）中采用多变量逻辑回归，调整年龄、性别、BMI、教育水平、感染途径、婚姻状况、治疗启动天数、合并症、基线CD4⁺ T细胞计数和log₁₀转换的基线HIV RNA。
- 安全性评估：根据不良事件通用术语标准（CTCAE）6.0版对不良事件进行回顾性分级。

**研究结果**

**3.1 研究人群与基线特征**
初始队列124例患者（ABT+B/F/TAF组47例，B/F/TAF组77例）在PSM前存在显著基线差异，包括教育水平、治疗启动天数、合并症、WHO临床分期和HIV RNA水平。PSM后得到86例患者（33例 vs 53例），协变量平衡有所改善，但教育水平、基线HIV RNA、感染途径、基线CD4⁺ T细胞计数、种族和性别仍存在残余不平衡（13个特征中有9个的绝对标准化均值差≥0.10）。

**3.2 免疫学应答与临床结局**
24周时，ABT+B/F/TAF组复合终点达成率为45.5%（15/33），显著高于B/F/TAF组的22.6%（12/53）（P=0.027），绝对差值为22.9个百分点。中位CD4⁺ T细胞增加在ABT+B/F/TAF组为165 cells/μL（IQR: 108–194），B/F/TAF组为106 cells/μL（IQR: 71–148）（P=0.005），差值59 cells/μL。两组在24周CD4/CD8比值变化上无显著差异（中位变化0.12 vs 0.09，P=0.567）。随访期间未记录死亡或新发机会性感染。

**3.3 病毒学抑制**
24周时，ABT+B/F/TAF组75.8%（25/33）达到HIV RNA<20 copies/mL，B/F/TAF组为54.7%（29/53），但组间比较P=0.050，未达到预设显著性阈值（P<0.05），因此视为数值差异而非统计学确认。HIV RNA中位下降幅度两组间无显著差异（P=0.135）。

**3.4 ART方案与免疫恢复的关联**
在完整未匹配队列（N=124）的敏感性分析中，未调整模型显示ABT+B/F/TAF与复合终点达成率增加相关（OR=2.521，95% CI: 1.148–5.535；P=0.021）。多变量调整后，关联仍显著（调整后OR=6.355，95% CI: 1.539–26.244；P=0.011），基线CD4⁺ T细胞计数每增加1 cells/μL也与免疫恢复相关（调整后OR=1.017，95% CI: 1.001–1.034；P=0.043）。但治疗效应的宽置信区间提示估计精度有限。

**3.5 安全性与不良事件**
24周内，ABT+B/F/TAF组54.5%（18/33）和B/F/TAF组50.9%（27/53）记录了至少一次不良事件（P=0.732）。大多数不良事件为轻度至中度（CTCAE 6.0版），未记录≥3级不良事件、治疗相关不良事件或导致临时治疗中断、延迟给药、剂量调整或永久停药的不良事件。

**3.6 代谢与实验室参数变化**
基线时多数代谢参数两组相当，但甘油三酯（TG）和总胆红素（TBIL）存在差异。探索性分析显示，ABT+B/F/TAF组总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的24周增加幅度小于B/F/TAF组（TC: P=0.009；LDL-C: P=0.010），但未调整多重比较，应视为描述性结果。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究观察到辅助性ABT与更好的短期免疫恢复相关，且不良事件无显著增加，但这一关联不能单纯归因于病毒载量降低。ABT通过抑制gp41介导的膜融合，与B/F/TAF的细胞内机制互补，可能减少新感染事件和持续抗原刺激，从而促进CD4⁺ T细胞恢复。但该机制仍属推测，本研究未评估免疫激活或炎症生物标志物。此外，既往ART强化策略在免疫无应答者中并未一致改善免疫重建，故需进一步机制研究。局限性包括单中心回顾性设计、治疗分配非随机、匹配样本量小、残余混杂（尤其是教育水平）、24周随访短、不良事件可能低估、缺乏免疫激活和病毒库生物标志物。尽管存在这些局限，匹配分析和多变量调整分析方向一致，为前瞻性评估提供了依据。

**研究结论**：总之，在接受B/F/TAF治疗的初治晚期HIV感染患者中，辅助性阿布韦肽与更好的短期免疫恢复相关。由于回顾性设计、样本量有限、残余不平衡、安全性确定不完整及随访时间短，这些发现应被视为初步和假设生成性的。在推荐ABT强化作为该人群的常规初始治疗策略之前，需要开展前瞻性随机研究。