早期浓缩红细胞输注对脓毒症相关急性肾损伤的影响：一项目标试验模拟

《Journal of Advanced Research》：Effect of early packed red blood cell transfusion on sepsis-associated acute kidney injury: A target trial emulation

　　

背景：迄今为止，浓缩红细胞（PRBC）输注对脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）的影响尚未在文献中报道。本研究旨在利用允许因果推断的目标试验模拟（TTE），初步探索这两个因素之间的关联。方法：本研究利用重症监护医学信息集市IV（MIMIC-IV）数据库，纳入2008年至2022年间首次入住重症监护室（ICU）且ICU停留时间超过24小时的成人脓毒症患者。所有患者在脓毒症诊断后24小时内血红蛋白水平≤10 g/dL。采用克隆-删失-加权（CCW）方法进行目标试验模拟（TTE），以评估脓毒症诊断后24小时内PRBC输注对患者结局的影响。主要结局为SA-AKI，次要结局包括7天、28天和90天死亡率。主要结局进行了竞争风险分析。治疗效果主要通过SA-AKI风险和生存率的差异进行评估。95%置信区间（CIs）采用非参数自举法（1000次重复）计算。结果：本研究共纳入14,869例患者。PRBC输注与SA-AKI风险无显著关联（风险差：0.67%，95% CI：?1.32至2.63）。然而，与未输注PRBC相比，PRBC输注显著提高了7天、28天和90天生存率，生存差异分别为2.54%（95% CI：1.68至3.46）、4.86%（95% CI：3.64至6.14）和4.52%（95% CI：3.06至5.97）。敏感性分析结果一致。结论：在本研究中，早期PRBC输注未影响SA-AKI风险，但提供了降低死亡率的潜在益处，尤其是在血红蛋白水平≤10 g/dL的脓毒症患者中。

**脓毒症相关急性肾损伤与早期浓缩红细胞输注：一项目标试验模拟的解读**

**研究背景与问题**

脓毒症（sepsis）是重症监护室（ICU）的主要致死原因之一。急性肾损伤（AKI）是脓毒症患者最常见的器官功能障碍，近期被定义为脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）。SA-AKI的发病机制复杂，肾微血管氧合障碍起关键作用，且与死亡率密切相关，但目前缺乏有效治疗手段。脓毒症患者早期常出现血红蛋白水平下降甚至贫血，浓缩红细胞（PRBC）输注被用于改善组织氧供，缓解组织缺氧。然而，既往关于PRBC输注与AKI关联的研究结论不一：部分研究提示输注增加AKI风险，另一些则未发现显著关联。这种矛盾可能源于研究人群差异，且自SA-AKI新定义提出以来，尚无研究专门探讨PRBC输注与SA-AKI的关系。此外，现有研究受偏倚和混杂因素影响，随机对照试验（RCT）因伦理和资金限制难以实施。为此，研究人员采用目标试验模拟（TTE）框架，基于大型真实世界数据，模拟RCT设计，比较早期PRBC输注策略与不输注策略对脓毒症患者SA-AKI发生及进展的因果效应，为临床决策提供参考。该论文发表于《Journal of Advanced Research》。

**研究方法**

本研究采用克隆-删失-加权（CCW）方法实施目标试验模拟（TTE），以估计浓缩红细胞（PRBC）输注的符合方案效应。数据来源于重症监护医学信息集市IV（MIMIC-IV）数据库（版本3.1），该数据库包含2008至2022年间在波士顿Beth Israel Deaconess Medical Center接受急诊或重症监护的364,627例患者的去标识化数据。研究人员从数据库中筛选出首次入住ICU、停留时间超过24小时、符合脓毒症-3诊断标准且年龄≥18岁的成人脓毒症患者，并排除在脓毒症诊断前已接受PRBC输注、发生AKI或死亡、以及血红蛋白水平>10 g/dL的患者，最终纳入14,869例。主要结局为SA-AKI，次要结局包括7天、28天和90天死亡率。采用竞争风险分析（以死亡为竞争事件）评估SA-AKI风险，治疗效果通过SA-AKI风险差异和生存率差异评估，95%置信区间（CIs）使用非参数自举法（1000次重复）计算。敏感性分析包括调整宽限期（12小时和36小时）、分析所有脓毒症患者及亚组分析。

**研究结果**

**患者特征**
共纳入14,869例符合条件脓毒症患者。中位年龄69.00岁（IQR 58.00–79.00），男性占53.6%。中位序贯器官衰竭评估（SOFA）评分为6.00（IQR 4.00–8.00）。合并症包括高血压（37.2%）、糖尿病（35.0%）和慢性肾脏病（28.4%）。中位血红蛋白水平为8.40 g/dL（IQR 7.50–9.30），中位PRBC输注剂量为350.00 mL（IQR 350.00–375.00）。

**主要结局**
SA-AKI发生11,669例（78.5%），中位发病时间为17.0小时（IQR 10.00–30.00）。在7天随访期内，以死亡为竞争事件，对照组（未输注PRBC）SA-AKI风险为91.02%，处理组（输注PRBC）为91.69%，风险差异为0.67%（95% CI: ?1.32至2.63），无统计学显著性。限制性平均时间损失（RMTL）差异为2.45小时（95% CI: 0.71至4.16），虽有统计学意义，但临床意义有限。加权累积风险曲线显示两组SA-AKI风险相似。

**次要结局**
7天、28天和90天死亡率分别占8.5%、19.8%和28.1%。与对照组相比，处理组7天、28天和90天生存率显著提高，生存差异分别为2.54%（95% CI: 1.68至3.46）、4.86%（95% CI: 3.64至6.14）和4.52%（95% CI: 3.06至5.97）。限制性平均生存时间（RMST）分别延长1.81小时、21.95小时和87.94小时。加权Kaplan-Meier生存曲线显示处理组生存优势显著。

**敏感性分析**
调整宽限期至12小时和36小时后，SA-AKI风险差异仍无统计学意义（分别为0.86%和0.95%）；对所有脓毒症患者（n=26,644）的分析结果一致。亚组分析中，PRBC输注在年龄、性别、种族、是否使用肾脏替代治疗（RRT）及是否合并慢性肾脏病（CKD）的五个亚组中均与SA-AKI无显著关联；但在年龄≥65岁和未接受RRT的患者中，PRBC输注显著改善生存率。

**讨论与结论**

**讨论**
本研究首次在TTE框架下评估PRBC输注对脓毒症患者SA-AKI的影响，发现早期PRBC输注与SA-AKI风险无显著关联，但显著降低7天、28天和90天死亡率。该结果与既往部分研究不一致，可能原因包括：分析方法不同（TTE模拟RCT减少偏倚）、SA-AKI诊断标准更新以及PRBC输注时间窗的差异（本研究中限定在脓毒症诊断后24小时内）。尽管SA-AKI的RMTL结果有统计学意义，但风险差异无临床意义，提示输注主要影响SA-AKI发生时间而非发生本身。PRBC输注降低死亡率的机制可能涉及改善全身氧代谢和组织微循环，而非直接改善SA-AKI。亚组分析提示，年龄≥65岁患者因心肺储备下降更易从输注中获益，而接受RRT患者可能因透析相关的失血和红细胞损伤抵消输注效果。研究局限性包括：无法排除所有混杂因素（如血流动力学参数、血红蛋白水平、储存时间等）、单中心设计、输血后未复查血红蛋白、无法进行剂量-反应分析，以及仅考虑PRBC输注而未联合其他干预。优势在于：采用TTE增强因果推断、使用大型真实世界数据库、进行竞争风险分析，并综合评估SA-AKI和多个时间点死亡率。

**结论**
综上所述，本研究结果提示，早期浓缩红细胞（PRBC）输注并未影响脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）的风险，但提供了降低死亡风险的潜在益处。值得注意的是，研究结论仅限于血红蛋白水平≤10 g/dL的脓毒症患者。本研究结果为探索性发现，需在未来的研究中通过前瞻性验证加以确认。