热稀释法心输出量测定

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Thermodilution Cardiac Output

　　为量化心脏内的血流情况，人们发展出了多种测量技术。主要的三种方法分别是菲克法、染料稀释法和热稀释法。后两种方法都是通过使用某种指示剂来间接测定血流量。这些技术历经数个世纪的发展，从最初的血流测量概念逐步演变为具体的测量手段，并最终应用于临床实践。在临床环境中，热稀释法是最常用的测量心输出量的稀释技术。通过这一技术获得的数据对于判断重症患者、瓣膜性心脏病患者以及充血性心力衰竭患者的病情具有重要意义。20世纪70年代初，斯万和甘兹发明了肺动脉导管，使得热稀释法变得更加简便，从而可以用于床边检测。这一成就得益于一些简单却巧妙的工程设计，而这些设计在医学界并不广为人知。尽管有了这些进展，如何最有效地在临床中运用稀释法测量心输出量仍是一个需要持续研究的课题。本文将探讨热稀释法及其测量心输出量的原理。

人类血液循环研究的历史十分复杂，其中包含了医生、艺术家乃至神学家们的诸多贡献。关于心血管系统各组成部分的知识可追溯到希腊人提出的“心脏”概念，以及亚里士多德关于心脏具有产生体热功能的观点。公元200年左右，盖伦提出肝脏负责将乳糜转化为血液，并通过静脉将其输送到全身各处，包括心脏。这一观点虽被广泛接受多年，但并未涉及血液循环的概念，到了中世纪，人们开始对盖伦的理论产生质疑。达·芬奇通过详细描述牛的心脏及其四个心室，以及大血管瓣膜在维持单向血流中的作用，进一步提升了我们对血液循环的理解。不过当时仍无法合理解释血液为何能从右心室流入左心室。16世纪末，维萨里在其著作《人体结构》中解决了这一问题，而塞尔维特的神学著作则提出了“次级循环”的概念，即血液从心脏右侧流向左侧。1574年，法布里修斯在其著作《论静脉瓣膜》中进一步描述了血液循环过程，使得人们对心血管系统的认识逐渐深入。1616年，哈维在其《通用解剖学讲义》中确立了血液循环的基本概念和描述性理论，随后在1628年又发表了更为详尽的著作《动物心脏与血液运动的解剖学研究》。这些贡献为血液循环的概念奠定了基础，但直到后来菲克和斯图尔特才开始致力于量化血流量的研究。

本文将探讨作为生理血流动力学测量手段之一的热稀释法测量心输出量。

**心输出量的测量**

1870年，阿道夫·菲克提出了心输出量的概念，即心脏每分钟泵出的血液体积，但这在当时还仅是一种理论原则，尚未实现实际测量。菲克原理基于全身血液循环中的氧气摄取过程，其计算依赖于动脉血和肺动脉血中的氧含量、血红蛋白浓度以及身体在特定时间内的最大耗氧量（VO2max）。该原理涉及血液在肺部中的氧合过程以及向组织输送氧气的过程，氧气在组织中的分布受流量限制机制的影响。通过测量血液中所携带的氧量，就可以计算出血液在肺部进行氧合所需的总量，这一数值也就反映了心脏的输出量。

根据斯图尔特在1893年对指示剂技术的阐述，早在1761年，哈勒就已经在实施安乐死的动物身上使用有色液体来评估血液在肺部的流动情况。不过斯图尔特的方法与这种指示剂技术有所不同，他采用电解质溶液作为指示剂，其原理与赫林在1827年描述的技术类似，但更为精细。斯图尔特最初通过向动物体内注入氯化钠溶液，然后记录指示剂到达特定血管所需的时间，以此研究影响器官血液循环的因素。他通过连接到惠斯通电桥的电极来检测血液电阻的变化，从而确定指示剂在血液中的流动时间。经过三十年的改进，斯图尔特最终利用氯化钠指示剂并采集血液样本，成功实现了对动物心输出量的量化测量。通过测定氯化钠的稀释程度，他能够计算出血液的总量。当指示剂流经与电极相连的血管之外的血管并引起电阻变化时，斯图尔特会从该处抽取血液样本。通过基于指示剂浓度变化建立的代数公式，他得以首次在狗身上测得心输出量。

此后，指示剂技术不断得到改进。20世纪30年代，汉密尔顿作为这一领域的重要贡献者，开始使用可测量的染料指示剂来计算人类的心输出量。该操作包括将染料注入静脉循环，同时将动脉导管插入桡动脉，以便持续采集血液样本并检测指示剂浓度。随着时间推移，浓度变化会被绘制成曲线，进而用于计算心输出量。尽管这项技术后来得到了进一步改进，但这些早期研究为如今所用的斯图尔特-汉密尔顿心输出量公式奠定了基础。热稀释法与这些技术有相似之处，但它通过更为简单的指示剂检测机制就能获得相当准确的结果。

**热稀释法测量心输出量**

热稀释法的理论基础由费格勒在1953年提出，一年后他便开始在动物身上进行实验以测量心输出量。他在狗身上使用冷林格液作为指示剂，通过右颈静脉将两根康铜-铜热电偶分别插入右心室，再通过左颈动脉或右股动脉将热电偶插入主动脉，从而利用温度依赖性的电压变化来检测右心室和左心室的血液温度差异，进而计算心输出量。为了固定导管位置，他们使用了荧光镜，同时还将热电偶连接到廷斯利检流计上，以记录血液温度的变化。其测量结果和心输出量计算方式与染料稀释法类似。通过将实验结果与体外流动测量数据以及菲克法的测量结果进行比较，证明了该技术的准确性，其测得的血流量和心输出量都具有较高的可靠性。

最初对热稀释法的一些批评促使人们进一步开展测试，以验证其在单血管血流测量中的应用价值。1971年，甘兹等人对热稀释法进行了改进。新的改进方案采用了两根导管，一根为莱曼导管，另一根为特氟龙导管：莱曼导管被放置在上腔静脉中作为注射导管，而特氟龙导管则穿过莱曼导管的管腔进入肺动脉。莱曼导管上装有两个热敏电阻，这是一种由金属或聚合物制成的小型半导体元件，兼具热敏电阻和温度传感功能。靠近导管尖端的热敏电阻用于检测指示剂离开导管时的温度，而远端热敏电阻则用于检测指示剂在肺动脉中引起的温度变化。这种设计有助于避免指示剂在血液中大量循环。

1972年，福雷斯特等人又开发了一种带有球囊尖端的导向型热稀释肺动脉导管。由于初始指示剂温度可以在体外直接测量，因此不再需要近端热敏电阻。球囊尖端能够引导并定位远端导管及其热敏电阻在肺动脉中的位置。通过球囊尖端将冷生理盐水注入右心房，然后在肺动脉中测量温度。结合新开发的模拟计算机用于计算心输出量，这一技术使得热稀释法得以在床边应用。标准的热稀释肺动脉导管共有四个管腔，分别承担着不同的功能：球囊充气、指示剂注入、液体注入或压力监测，以及连接热敏电阻电路。

**指示剂稀释法**

静止液体的体积可以通过直接或间接的方式加以量化。这里要讨论的是间接测量方法，也就是指示剂稀释法。假设将1毫升含有1毫克可测量物质（即指示剂）的溶液加入未知体积的液体中，如果能够测出新的指示剂浓度，就可以据此推算出未知液体的体积。例如，如果测得的新浓度为0.05毫克/毫升，那就说明指示剂已被稀释了20倍，那么原来的未知液体体积即为19毫升。这就是指示剂稀释法测量血流量的基本原理。

上述例子说明了如何计算静止液体的体积，但只要具备足够的测量数据，这一原理同样可以应用于封闭回路中的流动液体。需要明确的是，当指示剂被加入液体后，其总浓度会从注入开始一直分布在整个流动的液体中，直至测量结束。虽然混合液可能看起来均匀，但实际上加入的指示剂会分散在流动的液体中，因此必须持续进行测量，才能确定整个循环系统中的液体总量以及新的指示剂浓度。要想计算液体的流速，就需要知道稀释指示剂的液体总体积，以及从首次检测到指示剂到最终再次检测到它之间的时间间隔。例如，假设将1毫升含有300毫克指示剂的溶液加入流动液体中，然后从首次检测开始，每隔5秒测量一次该液体中的指示剂浓度，直至30秒后。图3显示了不同时刻的指示剂浓度变化情况，这些数据点通过连线呈现，直观地反映了浓度随时间的变化趋势。

需要注意的是，当测量线接近基准线时，就表示已经获得了最终的浓度值。这样做是为了避免在已经闭合的循环系统中再次检测指示剂。随时间变化的浓度值代表了流动液体中的整体浓度。一个简单的估算方法是将所有测量值取平均值，在这个例子中，计算出的平均浓度为11.85毫克/100毫升。为了确定达到这一浓度所需的流动液体总量，可以运用与前述类似的计算方法：

初始指示剂浓度：300毫克/毫升

由于指示剂是在30秒的时间内被稀释的，因此可以计算出单位时间内的液体流动体积，即流速，单位为升/分钟。由此可知，该液体的流速约为5升/分钟。需要注意的是，无需扣除所加入指示剂的体积，因为它已计入总流量中。本例中描述的方法与汉密尔顿早期进行的CO检测类似，当时是将指示剂注入颈静脉，再通过桡动脉样本进行测量，该方法可用于测定心脏的血流情况。不过，目前公认的检测方法更为复杂，需要通过连续的浓度测量及曲线积分来更准确地反映指示剂的循环状况。用于计算CO的简化版斯图尔特-汉密尔顿方程如下：在该公式中，分子为初始加入的指示剂量，分母则表示在特定时间内的指示剂浓度变化（最终浓度），可通过积分或计算浓度-时间曲线下的面积来得出。热稀释法与早期方法类似，但它是将低温或室温下的生理盐水注入右心房，随后直接测量肺动脉中的温度变化。记录下来的温度-时间曲线可视为浓度-时间曲线的表现形式，而曲线下的面积则反映了单位时间内一定体积血液中所携带的指示剂量。

热稀释法
斯图尔特-汉密尔顿方程揭示了血流量、指示剂及其血液浓度之间的关系。然而，若将此方程用于热稀释法，则需进行相应调整，因为实际测量的是温度变化而非指示剂浓度。温度的变化意味着未知量的血液向已知量的低温指示剂释放热量，因此可以通过温度变化数据计算出血浆质量（以克计），再将其转换为血容量。为此，需在方程中引入两种流体各自的两个重要参数——比热和比重。比热表示使1克物质的温度升高1°C所需的能量，比重则是物质密度与水密度的比值。比热和比重的单位分别为cal/°C·g和mg/mL。对于指示剂而言，由于其加入的体积和初始温度都是已知的，因此可以得出以下关系：通过方程3和4，可得到如下关联式：上述简化过程表明，利用指示剂与血液特性的比值，就可以根据测得的温度变化来确定未知的血容量。所用流体的比热和比重数值列于表1.13、13、14中。

表1. 热稀释法中使用的水和溶液的比热及比重

热稀释曲线
通过热稀释法测得的血液温度变化会被绘制在温度-时间曲线上。原始曲线会先出现明显的负向偏移，随后上升至峰值，再逐渐恢复到基准值。这一趋势反映了血液温度最初的下降，以及随着血液被稀释并携带低温指示剂而出现的温度回升。为便于观察，热稀释曲线通常被调整为正向偏移的形式（见图4），而曲线下的面积则代表了随时间变化的指示剂浓度，该值与CO呈反比关系。

图4. 热稀释曲线。显示心输出量（CO）的曲线变化情况：A为正常的热稀释CO曲线，初始有明显上升趋势，之后缓慢回落到接近基准值；B为低CO曲线，达到基准值所需时间更长，且曲线下的面积远大于正常曲线；C为高CO曲线的表现，其曲线幅度较小，对应的曲线下面积也较小。

公式
在指示剂稀释法中，CO是通过前述简化形式的斯图尔特-汉密尔顿方程（方程2）来计算的。该方程基于质量守恒定律，通过加入流动液体中的指示剂的稀释速率或浓度变化来计算流量。因此，该方法假设了一些理想条件，包括单一的进流和出流通道、无指示剂损失、指示剂完全混合、血液和指示剂的流速恒定，以及无指示剂回流现象。而对于热稀释法来说，必须确保温度变化能够反映血液流动过程中的指示剂浓度，而这可以通过利用指示剂和血液的比热及比重来实现。此外，方程中还加入了用于校正指示剂升温效应的其他因子。通过这些修正后，用于通过热稀释法计算CO的改进版斯图尔特-汉密尔顿方程如下：注入的指示剂绝对体积（V）直接取决于初始血液温度（TB）与指示剂温度（TI）之间的差值。分母则为热稀释曲线下的面积（A），该面积反映了血液流动过程中的温度变化情况。这一数值是通过连接在热敏电阻上的计算机计算得出的，再除以图形记录的速度（mm/s）。密度因子（K1）是根据指示剂和血液的比热及比重计算得出的。校准常数（K2）则表示1毫米的曲线振幅所对应的温度变化量（°C）。数值60用于将mL/s转换为mL/min。校正因子（C）属于经验值，由热稀释系统制造商提供，它考虑了导管中剩余的指示剂量、注射过程中的热量变化、注射速度以及操作过程中指示剂的损失等因素。

连续心输出量监测
在体外环境中，连续的指示剂流量监测相比脉冲式流量监测具有更低的变异度，因此人们也开发出了多种新技术以实现连续的心输出量监测。这类监测系统能够提供稳定的CO读数，类似于床边监测仪上的连续心率及血氧饱和度监测功能。20世纪60年代初，有人尝试了一种技术，即通过一根带有高频电加热器的导管将其插入右心房和上腔静脉。该加热器会以预定速率短时间加热，同时会在肺动脉中同步进行温度测量。基于同样的原理，后来人们开发出了冠状窦流量计，而1990年耶尔德曼又提出了一种类似的机制，利用随机加热系统来测量CO。耶尔德曼的技术是在热敏电阻附近安装一段10厘米长的灯丝，当灯丝在随机间隔内发热并加热右心室周围的环境时，就会持续监测肺动脉中的温度变化。随后通过记录下来的测量值平均值来生成连续的CO数值，这一方法的可靠性远远高于传统的脉冲式或推注式检测技术，因此已被广泛应用于重症监护领域。

热稀释法测定心输出量的局限性
热稀释法测定的CO值会受到多种疾病状态及解剖结构缺陷的影响。当CO较低时，由于血液循环减弱，指示剂升温所引起的温度变化很小，因此热稀释法的准确性会下降。此时曲线下的面积变小，会导致CO值被高估。在严重三尖瓣反流的情况下，也会出现类似的现象，此时热稀释法的准确度低于菲克法。在高流量状态下，热稀释法也可能出现较大波动，这可能与肺动脉温度变化较快以及热敏电阻对快速温度变化的敏感度不足有关。虽然肺动脉瓣关闭不全会影响热稀释曲线的形态，但并不会改变其整体数值。尽管CO值处于极端范围时会导致热稀释法测量结果出现较大波动，但在一定范围内，该方法的测量值仍具有较高的实用性。研究表明，当CO值在3.4至15.8升/分钟之间时，其与染料稀释法测得的数值之间的相关系数可达0.98。在CO值介于3.2至17.5升/分钟之间时，菲克法与热稀释法的结果也较为接近。只有当CO值超过15升/分钟时，测量结果的变异度才会降至最低，但此时热稀释法又开始出现CO值被低估的情况。

心输出量及其应用
通过PAC进行CO监测主要应用于重症监护领域，作为一种侵入式的 cardiac功能参数，可用于同时监测心内压力和CO值。所获得的生理学信息对于制定和调整药物治疗方案以及液体输注策略具有重要的诊断价值。此外，CO值还可用于通过福雷斯特血流动力学分类法来评估急性心力衰竭，该方法根据急性心肌梗死后的心脏指数和肺楔压将患者分为四类。通过将这些数值与患者的死亡率相关联，这些分类可为不同类别的患者提供治疗指导。在过去的十年中，来自“充血性心力衰竭与肺动脉导管插入术有效性评估研究”（ESCAPE试验）以及急性呼吸窘迫综合征临床试验网络的数据表明，PAC并不能降低患者的死亡率或缩短住院时间，甚至可能增加并发症的风险。此前开展的多项临床随机试验的元分析也得出了类似结论。总体来看，这些研究对那些依赖侵入性诊断方法来评估心脏功能的做法提出了质疑，同时也表明，以心脏参数为依据的治疗方案并未能显著降低重症患者的死亡率。因此，医疗和外科领域中使用PAC的频率有所下降，这或许也反映出对CO监测的需求减少了。需要指出的是，在之前的研究中，并没有明确说明是谁负责解读从这些测量中获得的临床数据，以及这些数据的具体用途是什么。

在当今时代，CO概念及PAC的应用依然具有重要意义。在考虑机械性循环支持及心脏移植等治疗方案时，这些概念具有很高的实用价值。它们能够为全身性和肺部的血流动力学状况提供客观的诊断依据。借助这些信息——如心内压力、CO值以及血管阻力等衍生参数——医生可以为患者选择合适的治疗方案。随着针对心力衰竭和肺动脉高压等疾病的先进侵入性治疗策略的出现，PAC和CO监测仍然发挥着重要作用。

结论
热稀释法的相关理念可追溯至100多年前。对科学中各种机械和化学原理的了解能够推动日常领域的创新，而热稀释法正是物理学与医学相互结合产生重要新知识的典型例子。只要始终了解这类技术背后的科学原理，医学界就能够不断推出新的进展，从而满足医疗行业日益增长的需求。值得注意的是，尽管人们花了多年时间才建立起可靠的心输出量测量方法，但这一技术的应用仍在不断发展，其目标始终是让最需要它的人受益。