Buchwald–Hartwig反应的鲁棒性分布外预测

《Nature Computational Science》：Robust out-of-distribution prediction of Buchwald–Hartwig reactions

　　

Buchwald–Hartwig交叉偶联反应是现代药物合成的基石，但其结果预测模型仍受限于数据质量和化学空间覆盖度。电子实验室笔记本包含异质性、有噪声的记录，而开源高通量实验（HTE）数据集碎片化且范围狭窄，导致模型在未见底物和条件下的性能较差。研究人员在此引入一个框架，该框架系统性地标准化并整合多个反应数据集，形成一个高质量、每个实体具有唯一结构的数据集，并结合主动学习以策略性扩展化学空间。通过将已发表的Buchwald–Hartwig HTE数据与新实验结果合并，研究人员获得了一个在新型底物和条件下具有预测能力的模型，相较于先前方法，其分布外预测性能得到提升。关键在于，模型引导的试剂推荐经实验验证，证实了该框架在发现未探索反应性方面的实用性。这项工作为合成化学中的鲁棒机器学习建立了蓝图，并实现了前瞻性的计算机试剂筛选，以加速药物发现。

**Buchwald–Hartwig反应的鲁棒分布外预测：数据多样性驱动的机器学习框架**

**研究背景与问题**
Buchwald–Hartwig（BH）交叉偶联反应是现代药物合成中不可或缺的工具，用于构建结构多样的(杂)芳基胺化合物。可靠预测BH反应结果对加速药物发现至关重要，机器学习（ML）方法为此提供了途径。然而，传统预测模型面临两大挑战：第一，电子实验室笔记本（ELN）和文献挖掘数据存在异质性、噪声和矛盾表征，且缺乏负例，导致模型性能受限；第二，开源高通量实验（HTE）数据集虽质量较高，但碎片化且范围狭窄，导致模型在未见底物和条件（分布外，OOD）下表现不佳。当前研究认为，解决这些复杂性不仅需要大量数据，还需要数据生成的一致性和精确性，而这因数据源异质性而难以实现。因此，本研究旨在开发一种具有广泛OOD预测能力的BH反应模型，通过整合新生成的HTE数据集与现有开源HTE数据，并采用主动学习策略，系统性地扩展化学空间。

**研究内容与结论**
研究人员开发了一个统一的、主动策展的ML框架，通过系统标准化异构数据集、策略性扩展反应空间并实验验证预测，证明数据多样性（而非数据集规模或模型复杂性）是泛化性能的关键驱动因素。该模型在BH反应中实现了>90%的受试者工作特征曲线下面积（ROC AUC）的高置信度OOD预测，并成功通过实验验证：一是对11个历史上失败底物对中的10个（91%）找到有效反应条件；二是在包含约2.46×10¹¹种可能反应的新化学空间中，高置信度预测（>0.85）的成功率（33%）较基线（19%）富集1.64倍。该工作发表于《Nature Computational Science》，为关键反应类型推进了预测化学，并建立了可推广至其他转化的原则。

**主要技术方法**
研究人员采用自动化工作流（96孔和384孔板）执行HTE设计，产物定量使用超高效液相色谱-质谱-电晕荷电检测器（UPLC-MS-CAD）。数据生成分两个阶段：第一阶段构建初始ML模型，第二阶段采用主动学习（Active Learning）迭代选择高不确定性反应以扩展化学空间。特征表示采用差分反应指纹（DRFP）和物理化学属性向量，以及基于SMILES的人工智能模型。模型训练涉及随机森林（RF）、直方图梯度提升（XGB）和多层感知机（MLP）。OOD测试集通过k-means聚类（k=12）构建，排除训练集底物。引入新指标化合物-反应多样性得分（CRDS）评估数据集OOD潜力。数据来源包括Johnson & Johnson（JnJ）内部生成数据集（11.3k反应）及所有公开BH HTE数据集（总计~27.5k反应）。

**研究结果**
- **数据整合与多样性**：JnJ25数据集在底物对和试剂组合多样性上超越先前研究，合并后数据集‘All w JnJ25’总量最大。
- **CRDS与OOD性能关联**：CRDS与OOD测试的ROC AUC呈0.79 Pearson相关，表明底物多样性数量是OOD性能的关键，而非数据集规模。
- **模型性能基准测试**：训练RF模型，在严格OOD测试（排除训练集底物和试剂）中，CRDS高的数据集（如JnJ25）表现优于规模更大的数据集；合并‘All w JnJ25’后性能进一步提升。
- **特征表示优于模型选择**：超参数优化显示，特征表示（全文DRFP vs. 分离底物-产物DRFP与试剂理化描述符）对OOD性能影响大于模型家族选择，RF因树状分裂和集成子采样而适合。
- **不确定性校准**：模型在OOD预测中置信度与性能高度相关，高置信度bin（>0.85）的ROC AUC>90%。
- **实验验证结果**：
- 历史上失败底物挽救：对11个失败底物对，通过模型推荐前4个条件，44个反应中27个成功（>10%产率），挽救10/11个底物（91%）。
- 前瞻性验证：在新化学空间（~2.46×10¹¹反应）中，中等置信度（<0.85）反应成功率为21%（富集1.11倍），高置信度（>0.85）反应成功率为33%（富集1.64倍），基线为19%。

**讨论与结论**
研究人员讨论指出，该模型在训练覆盖的试剂空间（32种钯预催化剂、12种碱、12种溶剂）内有效，但全新试剂类别需谨慎解释。二元分类框架（10%产率阈值）反映药物化学中的go/no-go决策，但未捕捉定量产率信息。异质产率定量方法（CAD、分离产率、MisER、LCAP）通过二元阈值统一，仅11.9%反应位于5–15%边界区域。CRDS对BH化学的OOD性能强相关，但权重指数需针对其他反应类型重新校准。未来工作包括噪声异质反应数据的调和、全局条件纳入及跨反应类型扩展，可能借助化学人工智能代理和噪声检测技术。
研究结论部分翻译如下：开发了一个统一的、主动策展的ML框架，能够对BH交叉偶联反应进行鲁棒的OOD预测。通过系统标准化异构数据集、通过主动学习策略性扩展反应空间并实验验证预测，研究人员证明数据多样性（而非数据集规模或模型复杂性）是泛化性能的关键驱动因素。这一见解不仅推进了关键反应类型的预测化学，还建立了可广泛适用于其他转化的原则。