《Journal of Controlled Release》：Engineering integrated drug–device systems for autonomous administration, programmable release, and therapeutic control
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先进治疗药物越来越需要精确控制药物转运、屏障穿透、释放动力学、局部暴露和给药安全性，以实现可靠的疗效。然而，临床上的精确给药通常仍依赖于专业操作，这限制了复杂疗法向慢性、居家或分散式护理的转化。这一差距不仅仅是患者依从性问题，而是一个递送科学挑战：如何通过可在
先进治疗药物越来越需要精确控制药物转运、屏障穿透、释放动力学、局部暴露和给药安全性，以实现可靠的疗效。然而，临床上的精确给药通常仍依赖于专业操作，这限制了复杂疗法向慢性、居家或分散式护理的转化。这一差距不仅仅是患者依从性问题，而是一个递送科学挑战：如何通过可在专业环境之外启动、维持和解读的系统，重现临床级别的治疗控制。在此，研究人员将集成药物-器械系统（IDDSs）定义为自主治疗架构，其将专业递送逻辑嵌入系统控制的平台。本综述围绕三个工程支柱重新构建这些技术：机械自主性，将组织靶向、屏障绕过、驱动和驻留编码到器械结构中；程序化释放，将剂量逻辑整合到材料、储库和响应性架构中，以执行预定义或自适应药代动力学方案；以及监测-决策整合，将给药质量、器械性能和生理信号转化为可操作的数据，用于反馈引导的管理。研究人员进一步提出一个成熟度分级模型和一个可用-可及-可控（AAC）框架，以评估集成药物-器械系统能否超越技术可行性，迈向临床可用、实际可及和治疗可控的递送平台。通过将自主给药、程序化释放和反馈调节组织在一个统一的递送科学框架内，本综述为工程化下一代药物-器械系统提供了路线图，这些系统将治疗精度从专业手动操作中解耦，并支持分散式环境中的稳健治疗控制。
1. 引言
先进治疗药物对药物转运、空间定位、释放动力学和剂量暴露的临床级控制需求日益增加，尤其对于生物大分子、肽类、核酸、局部作用药物和治疗窗窄的疗法。当前临床实践中，这种治疗控制主要通过专业操作实现，如注射、吸入和储库给药。然而，对专业操作的依赖阻碍了先进疗法向居家、慢性和分散式护理的转化。集成药物-器械系统（IDDSs）被定义为嵌入专业递送逻辑的自主治疗架构，其核心在于通过三个工程支柱：机械自主性、程序化释放和监测-决策整合，将治疗控制从临床环境转移到患者可操作平台。
2. 机械自主性：将屏障穿透和空间定位编码到器械架构中
2.1 结构引导的自主定位：用于组织对齐的自定位
结构引导的自主定位通过几何自定位、重力驱动对齐和机械编码的组织朝向架构，将操作者依赖的靶向过程转化为自主结构功能。代表性例子包括自定向微柱致动器（SOMA）和基于喷射的MiDe系统，前者通过不对称几何形状和低重心实现胃内稳定组织朝向，后者利用加压黏膜微喷射结合轴向或径向定位策略，适应不同胃肠道几何形状。
2.2 动能和场辅助突破：器械驱动的生物屏障物理穿透
动能和场辅助突破利用预定义动量、压力脉冲、液体微射流或电场瞬时破坏生物屏障，建立递送通路。无针喷射注射（NFJI）通过毫秒级压力驱动将药物溶液转化为高速液体射流，实现皮内、皮下或肌内递送，关键参数如喷射速度、喷嘴直径和驱动能量被编码到器械中。电辅助突破通过控制电场参数可逆地通透屏障，如真空稳定界面维持皮肤-电极耦合。
2.3 微结构化界面用于屏障绕过
微针通过预定义微尺度阵列绕过角质层，将皮肤穿刺转化为贴片式应用。通过控制针高、尖端半径、阵列密度和插入力，穿透深度和剂量传递效率被编码到器械结构中。不同微针格式（固体、涂层、空心、可溶解、水凝胶形成）均基于此原理，减少对患者手动注射技能的依赖。
2.4 仿生锚定：在湿性和动态界面上稳定组织接触
仿生锚定通过将自然界中的粘附和固定策略转化为器械结构，维持IDDSs与靶组织的接触。例如，基于?鱼启发的机械水下软组织粘附系统（MUSAS）利用形状记忆合金薄片产生被动负压和机械互锁，实现胃黏膜上的长效滞留。其他湿性组织锚定策略包括贻贝启发的粘附膜和Janus韧性粘附水凝胶。
2.5 呼吸和手势触发的给药：减少技术依赖的使用错误
呼吸触发的吸入器通过吸气气流自动触发药物释放，消除手-呼吸协调问题。呼气递送系统在鼻腔中利用呼气动作协调软腭闭合和递送启动。这些设备将操作时序转化为生理或行为信号，使患者主导的给药更可重复。
2.6 驻留架构用于低频维护
驻留架构通过几何保留、腔道适应形态、弹性变形和原位储库形成，维持药物-器械系统在靶部位的长效存在。例如，星形胃驻留系统利用弹性展开和尺寸排除原理实现长达14天的胃内滞留，将“停留”任务从重复患者行为转移到器械结构。
2.7 机械确定性与误用预防
机械自主性的核心贡献在于机械确定性：通过将关键功能维度直接编码到物理架构中，使预定义工程参数指导治疗和安全性结果，从而最小化患者使用中的安全关键决策，降低在非专业环境中给药失败、组织损伤、脱落和剂量变异的风险。
3. 程序化释放：将药代动力学方案编码到材料-器械架构中
3.1 聚合物储库和储库用于持续局部维持
长效储库策略通过材料降解、扩散阻力、储库几何和原位凝胶化行为，将短效药物输入转化为持续和可控的释放曲线。膀胱局部系统如INLEXZO和ZUSDURI，以及子宫内和阴道系统如Mirena?和Annovera?，展示了通过药物负载、释放速率和更换间隔实现临床可控性。
3.2 近零级和高容量递送
近零级和高容量递送策略通过嵌入剂量输出控制到材料组成、渗透驱动模块或器械锁定参数中，使紧凑型患者操作平台能够以稳定速率递送治疗有效剂量。例如，可穿戴渗透微针贴片利用渗透压驱动药物溶液通过空心微针，实现24小时近零级释放。器械锁定气溶胶输出控制（如ARIKAYCE–Lamira系统）通过匹配振动网雾化器定义关键输出参数，确保可重复的肺部暴露。
3.3 生理信号响应性释放
生理信号响应性释放将疾病相关生物线索（如葡萄糖波动、低血糖、温度变化、炎症标志物）转化为内源性释放命令。例如，低血糖响应性锌-胰高血糖素微针贴片在低血糖条件下触发释放，葡萄糖响应性胰岛素微针贴片在高血糖时促进释放。温度响应性微针利用PNIPAm的相变特性实现快速初始释放。炎症相关信号（如活性氧）可触发局部载体降解和药物释放。
3.4 外部触发释放
外部触发释放利用电流、磁场、超声、射频或光能激活、加速、暂停或空间定位药物释放。电离子导入系统如IONSYS和Zecuity已临床应用于术后疼痛或偏头痛治疗。磁控胶囊如MagCaps利用双频磁场控制阀门开闭和胃肠道定位。超声和射频方法处于研究阶段，用于增强局部递送。
3.5 顺序和组合释放
顺序和组合释放策略通过在同一药物-器械架构中嵌入空间分离、时间排序和动力学协调，简化复杂治疗方案。例如，双层溶解微针系统实现利多卡因快速释放和倍他米松缓慢释放。3D打印阴道环利用蜂窝几何结构调谐扩散距离，同时释放达匹韦林、普瑞特韦和左炔诺孕酮超过30天。
3.6 可部署屏障用于按需预防
可部署屏障允许患者在预期暴露前启动临时保护界面。例如，吸入式生物粘附水凝胶微球系统SHIELD通过快速水化和粘附形成气道表面物理屏障，减少病毒扩散，提供长达24小时保护。
3.7 释放可控性与药代动力学风险管理
程序化释放的核心贡献在于药代动力学风险管理：通过药物-器械架构在时间、幅度、速率和序列上结构性约束药物释放，从而将复杂的临床滴定逻辑、补救剂量和多药协调从患者主动干预中解耦。
4. 监测-决策整合：将给药数据和生理信号转化为反馈控制
4.1 依从性验证
可摄入传感器如ABILIFY MYCITE和ID-Cap将服药行为转化为客观时间戳证据。智能靶向胶囊通过记录胃肠递送事件，验证部位靶向和程序化释放的执行。
4.2 给药质量传感与错误纠正
给药质量传感通过集成压力、声学、流量和致动传感器到吸入器和雾化器中，将吸气技术转化为可测量质量信号。数字吸入器平台（如Digihaler、Propeller Health）记录吸气流量曲线、致动时机和吸气持续时间，识别隐藏使用错误。智能雾化系统（如I-neb AAD、BREELIB）监测治疗会话数据，区分技术相关递送失败与药理学失败。
4.3 局部生物流体的生物传感用于反馈知情管理
生物传感通过嵌入化学、光学、电化学传感器到患者操作器械中，监测局部微环境变化。智能阴道环监测pH和温度，可摄入生物传感系统监测胃肠道代谢物。更高级系统如胶囊工程菌平台将硝酸盐感应与光遗传治疗电路耦合，实现反馈触发治疗。
4.4 患者面对界面：从自我给药到自我管理
患者面对界面通过移动应用、云仪表盘和警报将监测数据转化为可操作的管理动作。基本层面帮助确认治疗完成；中间层面提供吸入质量指标和生物标志物趋势；高级层面支持智能手机控制的按需药物释放，如集成可寻址微针平台。
4.5 真实世界证据与监管可追溯性
IDDSs生成的数字记录（摄入事件、吸入参数、设备激活日志、生物标志物趋势）可转化为结构化证据流，支持远程随访、依从性评估和上市后评价。这些证据有助于连接临床试验条件和真实世界患者使用，但需确保准确性、可解释性和临床意义。
5. 转化挑战：在非专业环境中重现临床级精度
5.1 剂量安全：抗过量、误触发与机械锁定
剂量安全要求通过结构性或电子约束防止二次激活、剂量倾泻和误触发。对于传感器引导系统，剂量安全依赖监测信号的可靠性，需评估传感准确性、失效模式、报警逻辑和手动覆盖。
5.2 界面安全：皮肤、黏膜和驻留组织的微风险
长期接触皮肤、黏膜或腔道表面的IDDSs面临刺激、脱落、压力损伤或阻塞风险。需要定量评估粘附强度、组织反应、驻留时长和安全退出。
5.3 材料相容性：可浸出物、蛋白质聚集与免疫原性
组合产品中药物与聚合物、粘合剂、金属、电子组件接触可能导致可浸出物释放、蛋白质构象变化、聚集或免疫原性。需开展可提取物/可浸出物测试、药物-材料相互作用图谱和稳定性评估。
5.4 人因工程：去专业化的隐形设计
有效IDDSs应通过隐形设计最小化认知负荷：用户界面将复杂剂量校准、定位、时序和确认逻辑隐藏在简单动作和明确反馈之后。防错设计包括物理约束、强制功能、确定性咔嗒声和颜色窗口确认。
5.5 双重监管框架：药物GMP与器械QMS耦合
IDDSs面临药物GMP和器械QMS的双重监管要求，需围绕组合产品的特定临床功能耦合，验证制剂动力学和致动精度，并早期集成风险管理工具如设计FMEA和使用相关风险分析。
5.6 产业转化与可及性
IDDSs的规模化制造、分配、报销和采用面临成本、无菌填充、微加工、电子集成和冷链控制等挑战。需优先发展平台化制造、模块化器械架构、低培训界面和连接技术性能与实际可及性的证据包。
6. IDDSs的AAC框架与成熟度评估
6.1 可用性：从概念验证到临床可用性
可用性指IDDSs是否获得足够证据、可重复性和实施准备度以用于真实临床路径。需评估临床或人因证据、可重复的药物-器械耦合、可扩展制造和工作流程兼容性。
6.2 基于AAC维度的IDDSs成熟度分级模型
根据治疗自主性和系统整合深度，IDDSs分为四个成熟度层级：I级（患者操作给药）、II级（辅助递送）、III-A级（程序化治疗执行）、III-B级（传感器知情管理）和IV级（反馈链接自主治疗）。层级选择应匹配疾病风险、治疗窗、患者群体和成本约束。
6.3 将功能支柱与AAC评估框架链接
机械自主性、程序化释放和监测-决策整合分别贡献于可用性、可及性和可控性维度。此映射将AAC框架转化为比较不同IDDSs的实用检查表，涵盖不同递送途径、治疗场景和转化阶段。
7. 结论
IDDSs不应被理解为药物和器械的简单物理组合，而是将治疗控制编码到患者可操作递送系统中的治疗架构。通过三个功能支柱，IDDSs降低了操作门槛、翻译了药代动力学需求并实现了分散式管理证据。AAC框架为评估IDDSs从技术可行性向临床可用、可及和可控的转化提供了统一逻辑。分散式精准管理需要药物功效、器械可靠性和以患者为中心的控制在连贯治疗系统中的协调整合。
