《Journal of Cystic Fibrosis》：Nutrition and cardiometabolic health in cystic fibrosis: Emerging evidence and research gaps
编辑推荐：
摘要：心脏代谢风险日益被认为是囊性纤维化（CF）人群中一个重大且不断演变健康问题。尽管营养长期以来一直是CF管理的核心，但其对心脏代谢健康的更广泛影响——在普通人群中已有充分证实——在CF背景下才刚刚开始被理解。本叙述性综述旨在综合新兴证据，并强调营养在调节C
摘要：心脏代谢风险日益被认为是囊性纤维化（CF）人群中一个重大且不断演变健康问题。尽管营养长期以来一直是CF管理的核心，但其对心脏代谢健康的更广泛影响——在普通人群中已有充分证实——在CF背景下才刚刚开始被理解。本叙述性综述旨在综合新兴证据，并强调营养在调节CF患者（pwCF）心脏代谢风险中作用的关键研究空白。在多个领域仍存在实质性空白，包括超重与肥胖、血糖调节异常与糖尿病、心血管疾病、肠道微生物群改变以及整体饮食质量。随着pwCF寿命延长并面临新的健康挑战，填补这些空白至关重要。未来的营养研究必须产生强有力的、临床相关的证据，以支持临床团队从传统饮食模式中转变，推动制定更新的指南，并促进临床实践向代谢知情的现代照护模式发展。
**1. 引言**
囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传病，由CFTR基因突变引起，该基因编码调控细胞盐水平衡的蛋白质。CFTR蛋白缺陷导致粘稠分泌物阻塞多个器官，尤其是呼吸和消化系统。CFTR调节剂疗法如elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor显著改善CFTR功能，预期寿命延长改变了临床格局，心脏代谢疾病等年龄相关疾病日益凸显。心脏代谢风险指发生心血管疾病和2型糖尿病的可能性，受肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化等因素驱动。CF患者中肥胖、高血压和血脂异常等既定CVD危险因素患病率上升，CF相关慢性炎症、氧化应激和胰岛素抵抗可能促成更早发病和更长的累积风险暴露时间。一项涉及11,914名pwCF的回顾性队列研究显示，主要不良心脏事件风险高于普通人群及系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和HIV等其他高风险炎症疾病。社会决定因素如医疗可及性差异可能加剧心脏代谢结局的不平等。
CF中心脏代谢风险的营养管理受历史背景影响，既往低预期寿命背景下较高BMI有利于生存。营养不良与CF相关糖尿病、CF相关骨病和CF肝病等严重合并症相关，而较高BMI和良好营养状态与更好肺功能、更少肺部恶化、减少住院和改善生活质量相关。过去四十年来，CF饮食干预主要聚焦促进体重增加和减少营养不良。饮食质量是心脏代谢健康的主要决定因素，估计占心脏代谢死亡的45%。高质量饮食模式可减少炎症标志物、调节血脂、改善高血压并降低2型糖尿病和CVD风险，而pwCF常摄入的西方饮食则与炎症和心脏代谢风险增加相关。对传统“CF遗留饮食”的持续坚持可能导致CVD风险上升，系统综述显示pwCF饮食质量低于健康对照，饱和脂肪和糖摄入过多而果蔬、鱼类和膳食纤维不足。CFTRm的引入开创了CF营养新范式，优先事项从预防营养不良转向管理整个生命周期中新兴的心脏代谢风险，但临床团队可能缺乏应对这些新挑战的培训和信心。
**2. 超重与肥胖**
普通人群中，早期高BMI和儿童期肥胖与不良心脏代谢结局相关。CF患儿中高BMI的长期心脏代谢影响尚未充分探索。超重和肥胖通常使用年龄别BMI百分位数定义，≥85th至<95th百分位为超重，>95th百分位为肥胖。自2018年以来，CF儿科人群超重和肥胖患病率上升，与普通儿童趋势相似。英国10-14岁CF患儿肥胖比例从2019年8.4%升至2024年12.1%，加拿大和澳大利亚也有类似趋势。胰腺功能充足的CF患儿超重和肥胖患病率高于胰腺功能不全者，尽管能量摄入更低。CFTRm与儿童BMI和体重增加相关，但现有证据未显示肥胖患病率相应上升。早期研究提示部分CFTRm接受者胰腺功能可能部分恢复，可能影响未来肥胖风险。
成人CF中超重和肥胖患病率在过去二十年稳步上升，尤其在CFTRm引入后，高达43%的CF成人被分类为超重或肥胖，接近普通人群水平。CFTRm相关体重增加机制尚不明确，能量摄入增加可能起作用，但BMI上升伴随能量摄入减少提示额外机制，包括呼吸道感染减少、肠道炎症减轻、静息能量消耗降低以及脂肪代谢改善。尽管既往较高BMI与更好结局相关，新证据表明获益在28-29kg/m2处达到平台期，超过此值心脏代谢风险可能增加。CF中过度肥胖是超过生理健康水平的体脂积累，通常脂肪组织相对于瘦体重不成比例。新兴数据表明即使在正常BMI下，过度肥胖也可能不良影响结局。CFTRm与总脂肪量和内脏脂肪量增加相关，引发心脏代谢担忧。内脏肥胖与更差饮食质量和空腹血糖受损相关。“个人脂肪阈值”概念——代谢风险独立于BMI出现——可能与CF相关，凸显改善体成分监测的必要性。CF缺乏特异性参考数据和验证阈值限制了临床应用。
CF营养评估传统上因实用性聚焦BMI，但其局限性日益被认识。CF中超重和肥胖的定义仍有争议，普通人群BMI阈值未考虑疾病特异性体成分改变或代谢风险改变。欧洲、美国、澳大利亚和新西兰CF营养指南推荐结合体成分和功能测量如臂围人体测量、握力、生物电阻抗分析和双能X射线吸收测定法，与BMI一起评估脂肪量和去脂体重及功能状态。某些亚组在CF超重和肥胖增加背景下可能风险更高，包括社会经济地位较低人群、少数族裔人群以及40岁以上女性尤其是绝经期女性。CF中体重污名的证据有限，但普通人群研究将其与不良心脏代谢结局、护理参与度降低和饮食自我管理较差相关联。CFTRm引入后，BMI≥25kg/m2的成人中甘油三酯、总胆固醇和LDL胆固醇升高。CF中缺乏体重管理干预研究，早期初步数据显示GLP-1受体激动剂可能减轻体重、改善胰岛素抵抗并可能稳定肺功能。
**3. 糖尿病**
CFRD是CF最常见的合并症之一，患病率随年龄增长，约影响50%的CF成人。CFRD是独特临床实体，兼具1型和2型糖尿病特征，主要特征是胰岛素分泌不足且无自身免疫破坏，合并不同程度胰岛素抵抗，常由感染、炎症和糖皮质激素暴露驱动。近期研究表明CFTRm可能改善糖耐量，部分个体CFRD部分或完全缓解，但其对CFRD发病率的长期影响尚不明确。超重或肥胖的CF患者胰岛素抵抗增加并随年龄加重。CFRD显著影响呼吸功能、营养状态、发病率和死亡率。微血管并发症已有充分记录，而大血管并发症因既往预期寿命有限而罕见。CFTRm时代微血管风险是否上升尚不可知。随着生存改善，CFRD患病率和持续时间增加，加之CVD危险因素上升，CF糖尿病可能随CF人群老龄化成为CVD更突出的促成因素。
与更广泛CF人群一样，CFRD饮食质量历来在高能量摄入预防营养不良的框架内被定义，但其在CFRD风险和管理的角色日益被认识但仍不明确。初步数据提示血糖指数和负荷可能影响葡萄糖代谢，低血糖负荷对血糖调节异常和体成分的影响正在研究中。间接证据表明，CF中历来鼓励的高精制碳水化合物和简单糖饮食可能增加餐后血糖波动并促进胰岛素抵抗。在已确诊CFRD中，饮食管理具挑战性，血糖控制必须与充足能量摄入平衡，因此胰岛素治疗仍是治疗基石。持续葡萄糖监测的新兴应用突出了餐食组成和时机对血糖变异性的影响，提示调整碳水化合物质量和分布可能发挥作用，但CF特异性循证饮食指南仍缺乏。需标准化和验证替代筛查方法以改善早期检测和干预。CFRD筛查通常从10岁开始使用年度口服葡萄糖耐量试验，但证据表明血糖异常可能先于正式诊断，强调更敏感筛查方法的必要性。HbA1c在CF中既往显示可靠性有限，CGM正被探索为更准确的替代方案，但同样存在局限。CFRD治疗决策因混合病理生理学而更复杂，涉及波动的胰岛素抵抗、CF中较不可靠的血糖标志物以及胰腺功能不全和吸收不良导致的消化不规律。混合闭环和自动胰岛素输送系统的早期研究显示血糖控制改善，但这些发现主要来自小型观察性队列或短期试验。
关于CFRD患者CVD风险和管理的许多问题仍未解答。优化血糖控制、管理高血压、高脂血症和肥胖以及采取更健康生活方式是糖尿病者预防CVD的关键，但其在CFRD中的有效性尚未完全确定。目前CF人群尚无高脂血症、高血压和肥胖药物管理指南，长期CVD风险管理责任的分配也缺乏明确性。
**4. 心血管疾病**
CF人群CVD风险增加可能由多种因素共同导致，包括进行性肺部疾病、低氧血症、全身性炎症、氧化应激和CFTR功能障碍。血管内皮中存在CFTR提示CFTR对血管功能有直接影响，CFTR功能障碍与动脉僵硬、促血栓因子升高、内皮功能障碍、高血压和动脉粥样硬化相关。尚不清楚CFTRm能否为CF患者提供血管保护，也不清楚更早开始CFTRm是否对心脏健康产生有益影响。尽管使用CFTRm，持续炎症和氧化应激在CF中常见，是普通人群CVD发展的既定途径。炎症通路可受饮食质量影响。
CF中心血管风险评估具挑战性，相对年轻的人群年龄分布可能限制传统筛查框架的适用性。广泛使用的风险预测工具可能低估该人群风险，因为未纳入慢性全身性炎症或CFRD等疾病特异性因素。在其他炎症性疾病中，广泛使用的QRISK3工具已被调整以更准确测量CVD风险，类似调整对CF人群有益以实现更早检测和干预。需要建立使用有效CF CVD风险预测工具的筛查路径。
普通人群儿童期持续血脂异常是成人CVD的已知预测因子。CF患儿中观察到早期脂质异常，尤其胰腺功能充足者。饮食和身体活动干预可能改善肥胖儿童血脂谱，但其在CF人群中的效果仍研究不足。CFTRm可能改善CF儿童血脂谱，但对后期心脏代谢风险的影响未知。早期儿童期建立的饮食模式，包括传统“CF遗留”饮食塑造的模式，可能对采用心脏健康营养实践构成挑战。一项多中心前瞻性研究报告，通过移动应用提供的6个月自我管理干预改善了CF儿童的营养选择和饮食摄入。小型研究表明部分pwCF更倾向于更均衡饮食以满足能量需求同时促进长期健康结局。
pwCF血液中主要抗氧化剂水平低，抗氧化剂补充试验结果不一致。饮食脂肪酸类型可调节炎症过程，普通人群中高饱和脂肪摄入可能加剧炎症，而omega-3脂肪酸水平可能帮助减轻炎症和支持血管健康。pwCF中omega-3脂肪酸水平持续偏低，包括使用CFTRm者。但CF中omega-3补充对心血管益处的证据目前缺乏。在缺乏CF特异性研究的情况下，对其他高CVD风险炎症疾病的研究提示抗炎和地中海饮食及关键营养素可能帮助降低CVD风险。
关于营养在pwCF CVD中作用的众多空白仍存在，关键问题包括坚持心脏健康饮食能否有效降低肥胖、高血压、高血糖和血脂异常等心脏代谢危险因素达与普通人群相当的程度，以及此类饮食干预能否赋予CF个体类似的CVD相关死亡率保护效应。
**5. 肠道菌群失调**
肠道菌群失调和肠道炎症与非CF人群的心脏代谢疾病相关。CVD患者肠道微生物群常被改变，致病菌水平升高。一旦菌群失调发生，毒素和炎性肠道微生物代谢物促进“肠漏”，允许有害物质穿过肠道屏障影响全身健康。必需肠道微生物代谢物的缺失或减少干扰器官功能，触发促炎细胞因子和趋化因子释放。普通人群中已知菌群失调改变短链脂肪酸、脂多糖、氧化三甲胺、苯乙酰谷氨酰胺和一氧化氮等关键代谢物的产生，这些干扰导致动脉粥样硬化、炎症和最终心力衰竭。CF中肠道微生物群异常，菌群失调由儿童期成熟延迟驱动，多样性持续降低。菌群失调在婴儿期即观察到，早于抗生素暴露。CF菌群失调特征为微生物多样性降低、促炎细菌增加和抗炎特性细菌减少。CFTRm使用者微生物群出现转变的初步证据，青少年和年轻成人CF开始ETI后6个月微生物多样性初始降低，但至17个月多样性增加。CF患儿中ETI与产SCFA的Roseburia faecis增加和炎症标志物降低相关，但尽管有积极变化，微生物群仍与健康对照高度不同。
普通人群中肠道微生物群受年龄、环境暴露、药物和饮食模式等多种因素影响。CF中这些因素对肠道微生物群影响的研究仍有限。饮食是改善肠道微生物群最有效方式之一，高纤维、植物基和地中海饮食对非CF人群肠道微生物群的有益效应已有系统综述证实。饮食不仅影响微生物组成，还影响功能，尤其通过产生乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等短链脂肪酸。SCFAs通过发酵全谷物、豆类、水果和蔬菜中的膳食纤维和抗性淀粉产生，与改善肠道屏障完整性、减少炎症和增强胰岛素敏感性相关。低纤维和高超加工食品饮食与SCFA产生减少和不良代谢结局相关。
pwCF中常见的高超加工食品、低纤维和高脂肪饮食与普通人群肠道菌群失调相关。CF中益生菌Cochrane综述发现益生菌降低粪便钙卫蛋白但临床意义不明确。近期系统综述确定七项CF益生菌或合生元研究，多数持续时间短，炎症标志物结果不一。初步观察性研究强调异常CF微生物群与生理性肠道异常之间的关系。关于CF个体肠道微生物群的关键问题仍存在，包括微生物群如何随时间适应CFTRm、从传统高脂CF饮食向一般健康饮食模式转变对肠道微生物组成和功能的影响、正在或新兴治疗与这些饮食变化之间的相互作用是否影响微生物群。另一个关键考虑是残余或未完全纠正的CFTR功能是否继续驱动肠道炎症，以及菌群失调是否直接促成pwCF的心脏代谢合并症。
**6. 结论**
考虑到CF医学的快速发展包括疾病修饰疗法，迫切需要以营养为重点的研究为整个生命周期的临床实践和指南制定提供信息，尤其随着pwCF进入老年期。通过CFTRm背景下纵向、饮食聚焦研究，解决营养、代谢、心血管健康和肠道微生物群方面的重大空白，对理解CF中演变的心脏代谢表型和制定循证的CF特异性预防策略至关重要。特别是需要研究阐明体重增加、新兴血脂异常、高血压增加、CFRD发病率上升、体成分变化、社会经济地位和持续肠道菌群失调如何相互作用影响长期心脏代谢风险。需要更大规模的纵向队列研究和饮食干预研究追踪CF从儿童期到成年的心脏代谢结局，并支持重新评估更突出考虑心脏代谢健康的早期CF护理营养目标。
必须制定有效干预措施减少pwCF的这些挑战。饮食建议应个体化以满足营养需求、提高整体饮食质量并最小化超重/肥胖、高血压、血脂异常和可预防心脏代谢疾病风险。支持还必须解决治疗负担、心理因素、社会经济背景和CF相关独特营养需求。生活方式干预——包括营养、身体活动和行为策略——是健康优化的核心。尽管GLP-1受体激动剂等药物选择可能有潜力，但增加治疗负担、有相关副作用且可能在减重期间导致瘦体重丢失。循证生活方式干预提供替代方案或可与GLP-1治疗互补。需要进一步定性和干预研究确定支持该人群可持续饮食行为改变的有效策略。同样重要的是开发和验证CF适用工具，包括饮食评估方法、体成分参考标准、代谢生物标志物和CVD风险预测算法，以支持个性化和预防性护理。缺乏此类证据，临床团队必须调和过时的营养范式与新的代谢现实，常无明确指导。综合来看，非CF人群的见解可能提供务实、虽为间接的框架，在CF特异性证据可用前为临床决策提供信息。这也凸显持续教育和培训CF临床团队以将新兴营养和心脏代谢证据转化为实践的必要性。协调的多学科研究议程涵盖营养科学、内分泌学、心脏病学、微生物组生物学和行为科学，对于定义最佳营养策略和减少这一增长且老龄化CF人群未来心脏代谢疾病负担至关重要。
