尿pH与IV期癌症患者总生存期的关联：一项单中心回顾性队列研究

《Cancer Nexus》：Association of Urinary pH With Overall Survival in Patients With Stage IV Cancer: A Single-Center Retrospective Cohort Study

　　

目的：这项单中心回顾性队列研究评估了，在参与了一项实用的“碱化疗法”（定义为低潜在肾酸负荷（PRAL）饮食加口服碳酸氢钠和/或柠檬酸钾/钠）的IV期癌症患者中，尿pH是否与长期生存相关。
方法：筛选了2014年1月至2024年4月期间首次就诊于卡拉苏马和田诊所的所有连续IV期癌症患者。在1414名IV期癌症患者中，1096名至少有三次就诊被纳入分析队列。所有患者均接受了碱化疗法，包括低潜在肾酸负荷（PRAL）饮食咨询，当单独饮食干预未达到尿pH目标时，加用口服碳酸氢钠和/或柠檬酸钾/钠。总生存期（OS）采用Kaplan-Meier法估算，并比较按12.5%就诊顺序截尾均值尿pH（定义为按就诊顺序排除前12.5%和后12.5%测量值后的均值）分层的亚组间的生存差异。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，经电气通信大学批准（批准号：H24052），并在UMIN临床试验注册中心注册（UMIN000057017；注册日期：2025年2月14日）。
结果：在超过20种癌症类型中，Kaplan-Meier分析估计5年总生存率为39.8%，10年总生存率为28.8%。当按尿pH（截断值5.5）分层时，pH≤5.5组（n=43）的1年生存率为31.2%。相比之下，pH>5.5组（n=1053）的1年生存率为73.2%，5年和10年生存率分别为38.5%和29.2%。在三组分析中，pH≥6.5组的结果最有利（log-rank p<0.0001）。在按原发肿瘤部位分层并调整首次就诊年龄和性别的Cox比例风险模型中，尿pH是唯一显著的协变量；尿pH每增加1个单位，死亡风险降低25.3%（HR, 0.747; 95% CI, 0.635–0.878; p=0.0004）。
结论：在这个回顾性IV期癌症队列中，长期生存呈现出长尾结构，一部分患者出现明显的晚期生存平台期。较高的尿pH可能是一个受肾酸排泄、饮食、水合状态、药物和肾功能影响的可及测量指标。这些发现应被解释为关联性和假设生成性的，而非因果性的。需要进行标准化治疗和纵向数据收集的前瞻性研究来阐明其因果关系和临床效用。

**论文解读：尿pH与IV期癌症患者总生存期的关联**

**研究背景与问题**
晚期恶性肿瘤（尤其是IV期）的预后仍然较差，尽管肿瘤学不断进步。传统循证医学（EBM）依赖随机对照试验（RCT）的中位总生存期（OS）和风险比（HR）作为核心疗效终点，但这些人群平均水平掩盖了患者间显著的异质性，尤其是长期生存者的出现。越来越多的证据将癌症视为一种在物理化学约束下由代谢重编程维持的系统性疾病，其中肿瘤微环境（TME）酸化是核心特征。通过有氧糖酵解（Warburg效应），癌细胞产生并排出大量乳酸和质子（H⁺），经离子转运和pH调节系统（如Na⁺/H⁺交换体NHE1、单羧酸转运体MCTs、碳酸酐酶CAs）协调，导致细胞内pH（pHi）相对碱化而细胞外pH（pHe）酸化，即“pH反转”。酸性TME促进侵袭、转移和治疗抵抗（包括弱碱性药物细胞内积累减少和多重耐药表型诱导），并强烈抑制抗肿瘤免疫（如细胞毒性T细胞和NK细胞功能受损，调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞增加）。因此，纠正TME酸化可能增强化疗、分子靶向治疗和免疫治疗的疗效，但缺乏简单实用的生物标志物来分层治疗反应和预后。研究人员假设，简单的全身酸碱指标——尤其是尿pH——可能反映整体酸碱环境，并作为预后标志物。为此，本研究在卡拉苏马和田诊所（Karasuma Wada Clinic）开展了一项单中心回顾性队列研究，评估接受碱化疗法的IV期癌症患者中尿pH与总生存期的关联。

**研究内容与方法**
研究人员回顾性纳入了2014年1月至2024年4月期间就诊的1096例IV期癌症患者（来自1414例初始筛查，排除少于3次就诊者）。所有患者均接受碱化疗法：低潜在肾酸负荷（PRAL）饮食咨询（每日至少300克蔬菜，避免牛肉和猪肉，以鱼或鸡肉替代动物蛋白），若单用饮食未达到尿pH目标（≥7.5），则加用口服碳酸氢钠（3–6 g/d）和/或柠檬酸钾/钠（3–4.5 g/d）。尿pH采用尿液pH试纸在常规门诊随访中测量，未标准化收集时间、水合状态、空腹状态等。患者水平尿pH变量定义为12.5%就诊顺序截尾均值（排除前12.5%和后12.5%测量值后的算术均值，对于仅1–2次测量者使用全部测量均值）。生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型，按原发肿瘤部位分层，调整年龄和性别。研究经电气通信大学机构审查委员会批准（批准号H24052），并在UMIN临床试验注册中心注册（UMIN000057017）。

**研究结果**
**3.1 总生存期（Overall Survival）**
通过Kaplan-Meier分析，估计5年总生存率为39.8%，10年总生存率为28.8%，显示存在长尾分布。中位随访240天（IQR 101–644天），32.2%的患者死亡。

**3.2 按尿pH分层的生存分析（Survival Stratified by Urinary pH）**
按尿pH截断值5.5分层：尿pH≤5.5组（n=43）的1年生存率仅31.2%，无患者生存超过1286天；而尿pH>5.5组（n=1053）的1年生存率为73.2%，5年和10年生存率分别为38.5%和29.2%（log-rank p<0.0001）。进一步分为三组（≤5.5、>5.5至<6.5、≥6.5），pH≥6.5组结果最有利，长尾最明显（log-rank p<0.0001）。在按原发肿瘤部位分层并调整年龄和性别的Cox模型中，尿pH是唯一显著协变量：每增加1单位，死亡风险降低25.3%（HR=0.747，95% CI 0.635–0.878，p=0.0004）。年龄和性别均无显著关联。

**3.3 碱化疗法后尿pH的纵向描述性总结（Descriptive Longitudinal Summary of Urinary pH）**
早期治疗尿pH（14/30天定义）中位数为6.71（IQR 6.00–7.50），90天内中位数为6.92（IQR 6.25–7.50），180天内中位数为7.00（IQR 6.38–7.50）。这些值仅描述治疗后状态，不代表治疗前基线或因果效应。

**讨论与结论**
讨论部分指出，癌症可视为在微环境压力（缺氧、酸中毒、炎症、营养失衡）下动态维持的状态，其中缺氧诱导因子（HIF）的慢性激活是重要适应性程序。TME的pH反转通过NHE1、MCTs和CAs维持，不仅支持肿瘤存活，还削弱治疗效果。循证医学（EBM）依赖人群平均指标，但生存分布的长尾结构提示需要关注个体过渡到稳定长期生存的状态。科学基础医学（SBM）作为补充框架，强调机制一致性，即改善pH条件、减轻炎症、恢复免疫能力可能促进这种过渡。尽管尿pH作为可及性标志物，但本研究未系统评估肾或泌尿安全性结局（如肾结石、eGFR变化、尿路感染等），也未收集标准化患者报告结局。局限性包括：单中心回顾性设计、无对照组、存在选择/生存偏倚（需至少3次就诊）、治疗异质性、原发肿瘤部位多样、尿pH测量未标准化、缺乏治疗前pH及依从性数据等。因此，研究结论为关联性和假设生成性，而非因果性。

**结论部分翻译**：较高的尿pH与更有利的生存和长尾生存曲线形状相关。然而，由于回顾性、非随机化设计、无内部对照组，以及潜在的反向因果关系和残余混杂，本研究无法区分较高尿pH是否有助于延长生存，抑或预后较好的患者更可能表现出较高尿pH。因此，当前发现应被解释为关联性和假设生成性，而非因果性。需要进行标准化治疗暴露、纵向生物标志物评估、安全性监测和患者报告结局的前瞻性研究。