《Journal of Herbal Medicine》：Multi-Target Therapeutic Potential of
Withania somnifera for Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Insights from Network Pharmacology and Molecular Docking
编辑推荐：
•ADME筛选出了37种化合物；网络药理学分析发现了47个IPF相关靶点。•在关键的IPF通路中，有一些核心基因较为丰富，如IL1B、AKT1、EGFR、HIF1A和PIK3CA。•分子对接实验显示，这些化合物与HIF1A和PIK3CA有较强的结合能力，为IPF的治疗提供了可能。
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ADME筛选出了37种化合物；网络药理学分析发现了47个IPF相关靶点。
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在关键的IPF通路中，有一些核心基因较为丰富，如IL1B、AKT1、EGFR、HIF1A和PIK3CA。
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分子对接实验显示，这些化合物与HIF1A和PIK3CA有较强的结合能力，为IPF的治疗提供了可能。
引言
特发性肺纤维化是一种进行性、慢性且通常致命的间质性肺炎，其病因尚未明确，且患病人数不断增加（Raghu等人，2022a）。该疾病多发生在老年人身上，预后较差，确诊后的中位生存时间仅为3到5年（Mei等人，2022）。目前，针对IPF的药物治疗主要依靠两种经FDA批准的抗纤维化药物：吡非尼酮和尼达尼布（Bonella等人，2023）。尽管这类药物能够有效减缓肺功能下降速度并延缓疾病进展，但它们无法治愈疾病，也无法消除已形成的肺实质瘢痕（Poletti等人，2021）。此外，许多患者还会出现胃肠道不良反应和光敏感等耐受性问题，这些问题常常导致需要降低剂量或停止治疗（Bonella等人，2023；Raghu等人，2011）。因此，亟需开发更高效、多靶点的疗法，以从根本层面解决该疾病的生物学机制问题。
IPF的发病机制被认为是由于肺泡上皮细胞反复受损，进而导致伤口愈合过程出现异常（Moss等人，2021）。这一过程会引发一系列信号传导反应，促使成纤维细胞被招募并活化，这些成纤维细胞随后会分化为具有α-平滑肌肌动蛋白表达特征的肌成纤维细胞（Mei等人，2022）。细胞外基质成分（如胶原蛋白和纤连蛋白）的过度沉积会导致肌成纤维细胞增多，进而破坏肺部结构并阻碍气体交换（Zheng等人，2024）。多项研究指出，IPF是一种多通路网络性疾病，其发病机制涉及转化生长因子-β信号通路、氧化应激、慢性炎症以及低氧相关通路等多种因素的复杂相互作用（Zheng等人，2024；Bellaye和Kolb，2015）。由于纤维化过程涉及多种相互关联的机制，单一靶点疗法往往难以完全控制疾病发展，因此人们推测，那些能够同时影响纤维化网络中多个节点的药物，才更有可能有效控制疾病（Bellaye和Kolb，2015）。
天然产物因其丰富的化学结构类型和多样的药理作用，已成为多靶点治疗药物的重要来源（Noor等人，2022）。在传统阿育吠陀医学中，冬虫夏草是一种常用的具有适应原作用和免疫调节功能的药物（Bashir等人，2023；White等人，2016）。冬虫夏草主要含有甾体内酯类化合物，包括冬虫夏草素、withaferin-A和withanolide-D（Bashir等人，2023；Gavande等人，2015）。研究表明，这类化合物可通过调控NF-kappa和Nrf2等关键信号通路，发挥强大的抗炎、抗氧化及清除自由基的作用（White等人，2016；Alanazi和Elfaki，2023）。鉴于它们能够抑制多种炎症反应和氧化应激因素，冬虫夏草中的这些化合物有望成为抗纤维化药物的良好候选者，可用于干预肺纤维化发展的多种机制（White等人，2016）。
为了研究这些植物化学物质与IPF多基因特性之间的复杂相互作用，系统生物学方法显得十分必要。网络药理学作为一种有效的分析工具，改变了传统“一种药物对应一个靶点”的药物发现模式，转而采用多组分、多靶点的分析思路（Joshi等人，2024）。通过生物信息学与网络分析技术的结合，该方法能够系统地预测药物与靶点、疾病之间的相互作用，同时还能识别蛋白质-蛋白质相互作用网络中的核心基因（Noor等人，2022；Li和Kar，2025）。此外，富集分析也被用来进一步阐释植物化学物质所激活的已知生物机制和分子通路，例如基因本体论和京都基因与基因组百科全书（Li和Kar，2025）。分子对接技术则是一种重要的计算验证手段，可用于评估候选化合物与其靶点（即核心蛋白）之间的结合能力和亲和力，从而缩小后续实验验证的范围（Ononamadu等人，2025；Zhou等人，2016）。最近的计算研究进一步证明了植物来源化合物在抗纤维化药物研发中的价值。例如，Karthick等人通过分子对接、网络药理学以及基于毒性的计算机模拟分析，发现黄芩中的某些植物化合物可以通过靶向Smad3发挥抗纤维化作用（Karthick等人，2026）。
本研究基于整体网络药理学和分子对接模型，探讨了冬虫夏草中的植物化学物质在特发性肺纤维化治疗中的应用潜力。首先会对这些植物化学物质进行ADME适用性及药物相似性检测，接着预测可能的靶点并列出与IPF相关的基因，以此判断靶点之间的重叠情况。之后会构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，分析核心基因，并通过功能富集分析确定重要的分子通路，最后通过分子对接技术评估重点研究的冬虫夏草化合物与核心蛋白之间的结合可行性。这些方法的结合不仅能够为相关机制提供分子层面的解释，还能形成可验证的假说，为未来验证冬虫夏草中的抗纤维化候选物质奠定基础。
章节节选
冬虫夏草中生物活性化合物的筛选
冬虫夏草的生物活性化合物信息来源于印度药用植物、植物化学与治疗数据库IMPPAT 2.0（Mohanraj等人，2018）。首先对数据库中的化合物列表进行了整理，去除了重复项并进行了标准化处理，随后使用SwissADME软件分析了这些化合物的物理化学性质及ADME特性（Daina等人，2017）。筛选标准设定如下：分子量≤500，氢键供体数量≤5，氢键受体数量≤10，可旋转键数量≤10，拓扑
冬虫夏草中的生物活性化合物
最初通过IMPPAT 2.0数据库从冬虫夏草中筛选出了80种化合物。经过整理后去除了2种重复化合物，最终确定了78种独特的化合物作为筛选对象（见补充表S1）。随后使用SwissADME软件，根据标准的物理化学性质和ADME筛选标准对这些化合物进行了进一步筛选，这些标准包括分子量≤500、氢键供体数量≤5、氢键受体数量≤10、可旋转键数量≤10、表面积≤120、共识LogP值在1.0到4.5之间，以及生物利用度评分≥0.55，同时
讨论
特发性肺纤维化是一种间质性进行性肺病，其发病机制在于上皮细胞反复受损后修复过程出现紊乱，导致肌成纤维细胞持续存在，同时细胞外基质也会过度沉积（Aquíno-Gálvez等人，2019；Raghu等人，2022b）。由于IPF的进展涉及多种相互叠加且具有补偿作用的信号传导通路，而非单一主导通路，因此多靶点治疗策略一直备受关注（Jiang等人，2023a；Ma等人，2022）。
结论
本研究借助网络药理学、分子对接技术和分子动力学分析方法，筛选出了具有良好药代动力学特性的冬虫夏草植物化学物质，并分析了它们在特发性肺纤维化治疗中的潜在应用价值。共有37种符合ADME要求的化合物与714个人类靶点相关，其中47个靶点与IPF相关基因存在重叠，形成了功能上相互关联的蛋白质-蛋白质相互作用模块。通过核心基因分析，IL1B、AKT1、CCL2等基因被列为优先研究的基因。
伦理审批声明
本文未涉及任何由作者们开展的人类受试者或动物实验。
资金支持声明
本研究没有获得任何公共机构或商业组织的资助。
CRediT作者贡献说明
Edward A：项目监督、数据整理。 Asha Monica A：软件应用、定量分析。 Manivel Gowdham：软件应用、结果验证。 Vijiyalakshmi P：文章撰写与编辑、结果可视化。 Vivek Swabna：文章初稿撰写、研究方法设计、实验实施、研究构思。
关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明
在撰写本文时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来帮助生成和优化图形摘要，同时提升文本的表达清晰度。在使用该工具后，作者对内容进行了仔细审查和修改，并对最终发表的文章内容负全责。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
致谢
作者衷心感谢蒂鲁奇拉帕利圣约瑟夫自治学院提供的财政支持，正是该学院的科研基金使得本研究得以顺利完成。同时，作者也感谢印度政府DST-FIST项目对蒂鲁奇拉帕利圣约瑟夫自治学院ACIC实验室的基础设施和仪器设备建设所提供的支持。
作者贡献
VS参与了研究的构思、方法设计及实验实施工作，
V. Swabna|A. Asha Monica|A. Edward|Periyasamy Vijayalakshmi|Manivel Gowdham
