综述：从黄嘌呤氧化酶抑制到炎性小体调控：探究别嘌醇在糖尿病中TXNIP–NLRP3信号通路及焦亡反应中的潜在作用

《Inflammopharmacology》：From xanthine oxidase inhibition to inflammasome regulation: exploring the potential role of allopurinol in TXNIP–NLRP3 signaling and pyroptosis in diabetes

　　

摘要

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征为持续的高血糖状态，以及由氧化应激、炎症和代谢功能障碍引发的渐进性多器官并发症。越来越多的实验证据表明，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）与NOD样受体家族中的含吡啉结构域3（NLRP3）炎性小体轴，是高血糖引起的氧化应激与炎症性细胞死亡之间的关键分子链接，不过其在糖尿病治疗中的应用仍在积极探索中。TXNIP的激活会促进NLRP3炎性小体的形成，进而引发caspase-1的活化、白细胞介素（IL）-1β和IL-18的成熟，最终导致焦亡现象。这一途径在糖尿病并发症的发病机制中起着越来越重要的作用，这些并发症包括肾病、视网膜病变、神经病变、心肌病以及糖尿病性骨病。因此，针对炎性小体激活上游调控因子的治疗策略受到了广泛关注。别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，传统上用于治疗痛风和高尿酸血症，它具有明确的抗氧化和抗炎作用，其功效并不仅限于降低尿酸水平。通过抑制XO介导的活性氧（ROS）生成，别嘌醇能够减轻氧化应激，改善内皮功能，并调节与糖尿病组织损伤相关的炎症信号通路。新兴的实验证据表明，抑制XO产生的氧化应激可能间接影响TXNIP–NLRP3炎性小体的激活以及后续的焦亡途径，不过别嘌醇是否直接调控这一途径目前尚未有定论。本综述深入探讨了糖尿病中XO产生的氧化应激、TXNIP–NLRP3炎性小体信号传导与焦亡现象之间的机制关系。我们区分了经过实验验证的机制与生物学上合理的假设，并对目前支持别嘌醇作为炎性小体激活上游调控因子的证据进行了批判性分析，尤其重点关注了这一领域中尚不甚完善的糖尿病性骨病研究。