《The Lancet Regional Health - Americas》：Projected lives saved and economic value of mRNA cancer immunotherapies in the United States
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信使RNA（mRNA）技术在COVID-19大流行期间帮助避免了数百万人的死亡，并正成为一种有前景的癌症治疗方式。早期试验表明，mRNA免疫疗法可以改善总生存期和无复发生存期。然而，美国卫生与公众服务部（HHS）已终止对该变革性平台的投资。尽管资金削减针对传染
信使RNA（mRNA）技术在COVID-19大流行期间帮助避免了数百万人的死亡，并正成为一种有前景的癌症治疗方式。早期试验表明，mRNA免疫疗法可以改善总生存期和无复发生存期。然而，美国卫生与公众服务部（HHS）已终止对该变革性平台的投资。尽管资金削减针对传染病疫苗，但也可能减缓该平台更广泛的研究，对癌症应用产生影响。为评估mRNA免疫疗法作为癌症治疗的潜在公共卫生和经济价值，研究人员将早期临床试验证据与国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）项目的发病率和人口统计学调整后的生存估计相结合，以预测非小细胞肺癌、胰腺癌、肾细胞癌和转移性黑色素瘤的结果。然后，研究人员应用美国卫生与公众服务部的统计生命年价值（VSLY）（604,246美元；3%贴现率）来量化与生存获益相关的经济价值。在美国一年内诊断出这些癌症的患者中，mRNA免疫疗法可避免估计49,415例（95%可信区间[CrI]：28,233–71,085）死亡。相应的经济价值估计为755.5亿美元（95% CrI：442.0–1034.3亿美元），大大超过削减的资金，并强调了基于mRNA的疗法持续创新的长期价值。
**引言**
2025年8月，美国卫生与公众服务部（HHS）宣布终止对信使RNA（mRNA）疫苗开发的联邦投资，取消了超过5亿美元的现有合同。公共资金曾加速了mRNA疫苗在COVID-19中的开发，避免了数百万死亡并节省了数千亿美元的医疗费用。突然撤资标志着这一重塑现代疫苗学的技术平台面临重大转折，并可能阻碍其在肿瘤学领域的转化进展。mRNA疫苗技术具有快速设计、可扩展性和对传染病及非传染病的适应性等独特优势，使其特别适用于精准肿瘤学，其中肿瘤异质性和快速迭代是核心挑战。与依赖减毒或灭活病原体的传统疫苗不同，mRNA疫苗通过递送遗传指令使体内产生抗原，以极快的速度和灵活性引发强免疫应答。COVID-19疫苗的成功提供了群体层面的生物学效力和制造可行性证据，同时展示了mRNA技术公共投资的显著经济回报。近年来，对免疫应答在癌症抑制中作用的理解推动了mRNA疫苗作为癌症疗法的研究，旨在激发针对肿瘤新抗原的免疫应答。通过实现患者特异性抗原设计，mRNA癌症免疫疗法提供了与传统免疫疗法根本不同的治疗范式。在2020年1月1日至2022年3月31日期间，超过22亿美元投资于支持mRNA疫苗开发的临床试验。大流行前，35年间约3.37亿美元投资于mRNA技术，推动了该领域的重大进展。针对传染病mRNA疫苗研究的联邦资金削减可能阻碍该领域进展，不仅危及癌症疗法的进展，还危及维持快速疫苗设计和制造能力以应对其他新兴健康威胁所需的基础设施。
**mRNA癌症免疫疗法临床开发格局**
在2025年9月8日至10月3日期间，研究人员通过ClinicalTrials.gov和已发表文献回顾了mRNA癌症免疫疗法临床试验的阶段、状态和预计完成日期。排除终止或暂停的试验后，识别出25项基于美国或跨国且在美国有研究中心的试验，这些试验自2010年以来正在进行或已完成（表S1）。这些试验针对多种癌症，恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）是主要焦点。若干候选药物已进入后期开发阶段，五项III期或II/III期试验针对恶性黑色素瘤、NSCLC、结直肠癌、头颈癌和皮肤鳞状细胞癌，预计在2026年至2035年间完成。早期结果表明，与标准疗法相比，mRNA免疫疗法可在多种高负担恶性肿瘤中显著改善总生存期、无复发生存期和无进展生存期。例如，恶性黑色素瘤的II期试验（NCT03897881）三年中位随访分析显示，个性化新抗原免疫疗法mRNA-4157联合帕博利珠单抗将复发或死亡风险降低49%，将远处转移或死亡风险降低62%，为将该平台扩展到多种恶性肿瘤提供了有力依据。mRNA-4157现正与帕博利珠单抗联合评估，在六项针对五种癌症类型的持续试验中进行：膀胱癌、肾癌、皮肤鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤和NSCLC。
**通过mRNA免疫疗法避免的癌症死亡**
研究人员利用初步的癌症特异性试验结果和全国年龄、性别、阶段特异性癌症数据，评估了mRNA癌症免疫疗法的潜在短期生存获益（图1；附录）。由于早期临床试验报告了mRNA免疫疗法的总生存期结局（表S2），定量预测聚焦于四种癌症：NSCLC（即肺和支气管的腺癌、大细胞癌和鳞状细胞癌）、胰腺癌、肾细胞癌（RCC）（即肾盂和肾脏）和黑色素瘤。将这些小型早期试验外推至通过避免死亡衡量的群体水平有效性，尽管具有假设性和较大不确定性，但旨在强调mRNA癌症免疫疗法减轻疾病负担的潜力。假设在单一年度队列中确诊患者完全采用，研究人员估计，与标准治疗相比，mRNA免疫疗法在三年内可避免18,998例（95%可信区间[CrI]：1,263–35,393）NSCLC死亡、20,081例（95% CrI：9,202–33,982）胰腺癌死亡、6,634例（95% CrI：3,991–8,904）RCC死亡和3,729例（95% CrI：3,001–4,312）黑色素瘤死亡（图2）。重要的是，这些估计仅反映一年内确诊患者；因此，停止mRNA研究可能导致后续队列中可预防死亡和经济损失的累积负担。一项观察性研究将既往SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种与癌症生存改善相关联，表明mRNA平台可能发挥更广泛的免疫调节效应。总体上，mRNA癌症免疫疗法通常作为联合治疗策略的一部分进行评估，而非单一疗法。然而，当前肿瘤试验仅探索了有限可能的治疗组合。由于mRNA免疫疗法编码源自基因组和转录组分析的肿瘤特异性新抗原，这些疗法与精准医学工作流程天然兼容，提供了扩展的自然途径。将mRNA免疫疗法与分子靶向疗法更系统地整合可能放大早期临床试验中观察到的生存获益，并代表未来研究的重要方向。估计显示，mRNA免疫疗法与所检查癌症类型的一年总生存期改善相关。解释结果时需考虑若干局限性。首先，指导预测的临床试验样本量较小且随访时间有限，可能降低检测总生存期差异的统计效力。为解决这些限制，分析使用了按试验人群人口学特征加权的SEER报告总生存率，并将试验报告的生存改善应用于这些群体基线（图1）。该方法并非旨在替代随机临床试验或比较有效性研究，而是通过在群体层面框架内对相对有效性进行情境化，来补充早期决策。此外，分析中探讨的mRNA免疫疗法仅在早期试验中评估，将其降低死亡率的效果外推至全国水平应谨慎解读，因为其在不同人口学和合并症中的有效性尚未在临床试验过程中充分评估。其他局限性源于模型的时间范围和生物学假设。由于现有试验的长期随访数据有限，分析限制在三年总生存期，并假设mRNA免疫疗法相关的总生存期增加在此期间保持恒定。如果免疫疗法诱导的效果随时间减弱，估计应解释为模型化时间范围内的平均效果；反之，如果mRNA免疫疗法导致持久免疫记忆和长期生存获益，分析可能低估其真实群体水平影响。当将减弱效应纳入分析时，总体避免死亡估计从49,415例（95% CrI：28,233–71,085）降至41,031例（95% CrI：21,888–62,382）。此外，减弱效应在分析的个别癌症中对避免死亡的影响具有异质性（表S11）。持续和未来的延长随访试验对于完善这些估计并提高生物学真实性至关重要。
**预计的癌症死亡社会成本**
生命损失年数被视为评估群体癌症负担和指导研究优先级的核心指标。为量化联邦对mRNA免疫疗法开发撤资相关的社会成本，研究人员使用HHS的统计生命年价值（VSLY）中心估计值（604,246美元，3%贴现率），将预计生存获益转化为货币价值。在四种癌症中，停止政府对mRNA平台的投资可能与单一年度队列患者三年内755.5亿美元（95% CrI：442.0–1034.3亿美元）的生命损失年数货币价值相关（图2）。停止mRNA免疫疗法对胰腺癌影响最大（349.4亿美元；95% CrI：179.0–520.5亿美元），其次是NSCLC（279.2亿美元；95% CrI：19.6–492.6亿美元）（图2）。黑色素瘤（41.8亿美元；95% CrI：33.9–47.7亿美元）和RCC（85.1亿美元；95% CrI：52.1–111.6亿美元）合计占三年内生命损失年数货币价值的16.8%（图2）。相对于统计生命年价值的低估计和高估计，中心估计提供了生命损失的中等货币价值，美国环境保护署推荐在所有效益分析中使用。在情景分析中，应用HHS低估计281,981美元和高估计919,797美元，这四种癌症单一年度队列患者三年内的生命损失年数货币价值分别估计为352.6亿美元（95% CrI：206.3–482.7亿美元）和1150.1亿美元（95% CrI：672.8–1574.5亿美元）（表S10）。分析中使用的统计生命年价值基于40岁参考个体，可能无法反映癌症患者的社会价值，这些患者通常年龄和合并症特征不同。尽管如此，将生命损失年数货币化提供了一种透明且标准化的方法，用于比较政策替代方案的健康效益，并强调了持续投资mRNA癌症免疫疗法开发的巨大社会回报。为确定mRNA免疫疗法癌症治疗潜在效益的上限，假设了合格患者完全（100%）采用的基础情景。由于这些治疗处于开发早期，未来获取、资格和成本的不确定性使得癌症患者及不同癌症类型的治疗采用率不确定。使用HHS统计生命年价值中心估计，货币效益超过5亿美元所需的最低采用率估计为：NSCLC为1.41%（95% CrI：0.83%–10.59%），胰腺癌为1.27%（95% CrI：0.93%–2.79%），RCC为5.44%（95% CrI：4.40%–9.63%），黑色素瘤为11.61%（95% CrI：10.43%–14.75%）。即使在这四种癌症中mRNA免疫疗法采用率较低的情况下，通过治疗避免死亡相关的货币效益也超过了联邦削减的幅度。结果说明了开发针对分析中四种癌症之外的其他有效mRNA免疫疗法具有巨大回报潜力。鉴于mRNA免疫疗法可能延长总生存期，研究人员评估了延长生存期带来的医疗服务及口服处方额外成本。在单一年度NSCLC、胰腺癌、RCC和黑色素瘤患者队列中，医疗服务及口服处方的估计总额外成本为366.5亿美元（95% CrI：346.8–375.6亿美元）。在NSCLC队列中，估计额外医疗成本为169.3亿美元（95% CrI：159.0–174.3亿美元），胰腺癌为115.1亿美元（95% CrI：100.0–124.0亿美元），RCC为63.4亿美元（95% CrI：62.8–64.0亿美元），黑色素瘤为18.6亿美元（95% CrI：18.3–19.1亿美元）。由于缺乏足够数据来告知疾病复发可能性，这些估计代表上限，因为是在假设生存期内疾病复发的前提下确定的。考虑疾病复发会减少这些额外成本，即使假设两种治疗方案的无复发生存期相同，因为治疗持续时间会缩短。此外，mRNA免疫疗法可能增加总生存期，从而降低在生命最后一年发生沉重医疗成本的可能性。mRNA免疫疗法的监管时间线和流程因治疗个体化相关的物流和生产过程，预计会延迟公众可及性。获批后，mRNA癌症免疫疗法的广泛使用将面临其他障碍，如个性化与通用化生产的选择。个性化生产为个体癌症特异性开发和优化治疗，而通用化生产针对人群特定癌症中发现的显性抗原。因此，这些治疗的有效性可能由个人或通用生产的选择决定。个性化与通用化mRNA免疫疗法的成本和可及性也可能不同。当前mRNA癌症免疫疗法每剂可超过10万美元，且治疗通常需要多剂。因此，可负担性仍是大规模实施mRNA免疫疗法的重要障碍。然而，人工智能的利用显示出降低生产成本和提高免疫疗法疗效的巨大潜力。此外，提高生产、开发和配方的效率将有助于降低每患者成本。通过通用化生产，预计成本将降低，使患者更广泛可及。相反，个性化mRNA免疫疗法可能面临物流瓶颈，个体化患者需要增加活检和处理，可能延长周转时间。对mRNA技术的持续投资可能随着时间推移增强其经济可行性、可及性和有效性。
**结论**
mRNA技术撤资的后果可能超出传染病领域。资金减少可能扰乱正在进行的和未来的癌症临床试验，同时延迟创新，并可能侵蚀公众对疫苗和接种的信心，其后果远远超出肿瘤学范围。在美国组织进行的mRNA免疫疗法临床试验中，2022年至2025年间，6/11项试验因业务原因、赞助方决定或缺乏资金而终止（表S14）。仅在2025年内，3/6项临床试验因此终止（表S14）。对mRNA技术的投资对于确保全民健康至关重要，因为mRNA平台具有独特适应性，在传染病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、遗传性疾病和慢性疾病等多种应用中具有前景。它还在大流行防范工作中发挥关键作用，能够快速重新设计、规模化制造和部署以应对新发或再发病原体。从这一角度看，政府对mRNA技术的投资不仅代表对癌症疗法的支持，也是对公共卫生基础设施和面对全球健康威胁时韧性的战略投资。
