《Autism Research》：Defining and Measuring Developmental Regression During Childhood: A Scoping Review
编辑推荐：
儿童期发育倒退的定义与测量目前存在不一致性，导致诊断发现与干预延迟。本研究旨在梳理已发表的发育倒退定义及测量工具。研究人员采用综合检索策略检索Medline、Embase、Cochrane及PsycINFO数据库，由两名独立评审员依据《系统综述首选报告条目》（
儿童期发育倒退的定义与测量目前存在不一致性，导致诊断发现与干预延迟。本研究旨在梳理已发表的发育倒退定义及测量工具。研究人员采用综合检索策略检索Medline、Embase、Cochrane及PsycINFO数据库，由两名独立评审员依据《系统综述首选报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic reviews）筛选相关研究，统计定义的使用频次、核心特征及测量工具分布情况。在初检的19099篇文献中，最终纳入157篇。主题分析将纳入研究分为四类疾病组：神经发育障碍组（n=118）、进行性神经退行性疾病组（n=17）、发育性癫痫性脑病（DEE）组（n=8）及遗传性疾病组（n=14）。多数研究（n=124，79.0%）采用了操作性定义，93.6%（n=147）的研究明确了技能丧失类型，67.5%（n=106）的研究标注了发病年龄，仅34.4%（n=54）的研究记录了倒退持续时间。专门用于评估发育倒退的测量工具使用率极低（n=5，3.2%）。研究人员由此得出结论：发育倒退的定义与测量目前缺乏一致性，建立统一规范对实现儿童早期识别至关重要，这将推动及时诊断、提升研究严谨性，并促进跨领域协作以阐明发病机制并优化患儿及家庭的干预策略。
1 引言
1.1 背景
发育倒退指儿童期已习得技能的丧失，可累及言语领域，影响社交与沟通能力，也可累及运动技能及如厕、进食、穿衣等功能技能。该现象可见于遗传性或临床分类的神经发育障碍，包括但不限于孤独症谱系障碍（以下简称孤独症）、发育性癫痫性脑病（DEE）及进行性神经退行性疾病，但并非上述疾病患儿均会出现发育倒退。此外，在发育倒退起病时，往往尚未明确上述大类诊断。
1.2 患病率
由于发育倒退涉及多种疾病，尚无统一的患病率数据。导致发育倒退的疾病多数为罕见病，但总体患病率并不低。例如，一项研究报道儿童期痴呆（CD）的发病率为0.036%，其核心特征为至少3个月的已获得发育或智力能力进行性丧失，伴神经系统体征异常，且倒退起病时可能无其他指向CD诊断的体征或症状。孤独症是伴发育倒退最常见的神经发育障碍，约30%的患儿存在技能丧失。美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年估计8岁儿童孤独症患病率为3.2%，较2000年的0.67%显著上升，据此推算2022年发育倒退的最低患病率估计值为1.0%。
1.3 发育倒退的多重定义
研究人员对发育倒退的定义存在多样性，原因主要包括四方面。第一，不同疾病组的诊断标准存在差异。例如，CD的定义排除癫痫性疾病，而进行性智力与神经功能恶化（PIND）若伴进行性恶化则纳入癫痫；PIND的症状起病年龄界定为16岁前，CD则为18岁前；CD排除疑似急性代谢危象导致的认知恶化，而PIND无此排除标准。第二，《精神障碍诊断与统计手册（第五版，文本修订版）》（DSM-5-TR）与《国际疾病分类第十一次修订版》（ICD-11）均未纳入发育倒退的诊断标准，导致研究人员与临床医师缺乏统一的参考依据，进而衍生出多种定义。第三，伴发育倒退的疾病异质性较高，各疾病的倒退特征差异显著。例如，DSM-5-TR中隐含提及孤独症相关发育倒退，指出多数患儿在2岁前出现社交与沟通技能的关键性衰退；而Phelan-McDermid综合征（PMS）的倒退多累及运动与生活自理技能，且多发生于2.5岁后；Rett综合征则以发育倒退为核心特征，通常先出现技能停滞，继而在1-4岁间快速倒退，累及精细与粗大运动、语言及社交技能。这种跨疾病的表型多样性阻碍了标准化定义的建立。
定义的不统一对研究、患儿诊断及家庭服务产生严重负面影响。首先，不同研究的纳入标准因定义差异存在偏倚，限制了研究结果的可比性；其次，患病率估计受定义宽窄影响，研究显示当发育倒退的持续时间要求从3个月缩短至1个月时，符合倒退标准的患儿比例增加11%，影响研究结果的普适性与临床意义解读。此外，定义不一致可能导致识别与评估延迟，进而延误诊断、个体化治疗及家庭支持，部分患儿仅获得大类疾病诊断而遗漏发育倒退的诊断。例如，伴发育倒退的孤独症患儿支持需求通常高于无倒退患儿，缺乏标准化定义也增加了家庭获取服务资助的难度，同时阻碍了政府残疾相关政策对这类疾病的覆盖。综上，定义模糊限制了研究的临床转化价值、结果普适性，导致诊断与治疗延迟、家庭资助获取困难及流行病学统计偏差，最终阻碍了对发育倒退的认知进展。鉴于发育倒退已非罕见疾病且本世纪患病率持续上升，亟需推进标准化定义的建立。
1.4 研究目的
本研究系统检索相关文献，统计发育倒退操作性定义的使用情况，分析核心特征（起病年龄、持续时间、技能丧失类型）的报告情况，梳理常用的主要测量工具及其在不同疾病组的应用分布，同时明确伴发育倒退的疾病多样性及研究发表的时间趋势。上述结果将为建立统一的发育倒退定义提供依据，进而推动对该现象的深入理解，实现更早诊断并优化干预、治疗及家庭支持策略。
2 方法
本研究严格遵循《系统综述首选报告条目扩展版：范围综述》（PRISMA-ScR）清单及Joanna Briggs研究所指南开展，研究方案亦参照上述规范制定。
2.1 检索策略
检索数据库包括Medline、Embase、Cochrane及PsycINFO，采用Joanna Briggs研究所的“人群、概念、情境”框架构建检索策略。以OVID Medline检索式为基础，针对其他数据库进行微调。检索时间不限，语言不限。除2023年6月后发表的最新研究外，均手动检索纳入文献的参考文献列表及前向引用文献。
2.2 纳入与排除标准
研究需聚焦发育倒退，研究对象为0-18岁儿童，存在言语、语言、社交、运动、认知或适应技能中至少一个领域的技能丧失。排除标准包括：仅存在与原发性肌肉疾病（如肌营养不良）相关的孤立性运动丧失、有毒素暴露史或获得性脑损伤（如创伤、中枢神经系统感染）的患儿。仅纳入同行评审的研究论文，排除综述、Meta分析及样本量小于10的研究。
2.3 数据提取与合成
文献导入Covidence数据管理系统，由两名评审员独立完成从标题摘要筛选到全文筛选的全过程，数据提取由前四名评审员完成，至少两名评审员进行数据核对，若存在分歧则咨询第三名评审员达成共识。操作性定义界定为清晰、简洁的定义。疾病分组采用Braun与Clarke的主题分析法，最终分为四类：神经发育障碍、发育性癫痫性脑病、神经退行性疾病及遗传性疾病，每篇研究仅归入一类。技能丧失类型分为：语言、运动、认知、语言与运动、语言与社交及混合（累及上述多个类别且未被前两类覆盖）。研究人员按研究及疾病组统计以下指标：操作性定义的使用率；起病年龄、持续时间、技能丧失类型的报告率；评估技能丧失的标准化工具使用情况及主要工具特征；研究特异性非标准化工具的使用情况。同时统计纳入研究的特定疾病分布及发表时间趋势。
3 结果
3.1 纳入研究
1963年至2025年共检索到19099篇文献，去重后剩余13380篇，初筛摘要排除12777篇，剩余603篇进入全文筛选，排除448篇（全文不可获取、非同行评审研究或不符合其他纳入标准），补充检索纳入2篇，最终157篇进入分析。所有筛选决策均无需要第三名评审员介入的情况。
3.1.1 操作性定义
79.0%（n=124）的研究纳入了发育倒退的操作性定义。神经发育障碍组的使用率最高（83.1%，n=98），DEE组最低（2.5%，n=56）；进行性神经退行性疾病组使用率为64.7%（n=11），遗传性疾病组为71.4%（n=10）。但各研究的操作性定义内容存在显著差异。
3.2 发育倒退的特征
3.2.1 起病年龄
67.5%（n=106）的研究报告了倒退起病年龄。神经发育障碍组的报告率最高（83.1%，n=98），DEE组最低（62.5%，n=10）；遗传性疾病组为71.4%（n=10），进行性神经退行性疾病组为64.7%（n=11）。
3.2.2 倒退持续时间
仅34.4%（n=54）的研究明确报告了倒退持续时间。进行性神经退行性疾病组的报告率最高（47.1%，n=8），DEE组最低（12.5%，n=1）；神经发育障碍组为34.7%（n=41），遗传性疾病组为28.6%（n=4）。
3.2.3 技能丧失类型
93.6%（n=147）的研究明确了技能丧失类型。其中“混合”类别占比最高（55.4%，n=87），“语言与运动”（0.6%，n=1）及“运动”（0.6%，n=1）类别占比最低。其余依次为：语言与社交（20.4%，n=32）、语言（14.0%，n=22）、未描述（6.4%，n=10）、认知（2.5%，n=4）。进行性神经退行性疾病组未描述技能类型的比例最低（0%），DEE组最高（25.0%，n=2）。不同疾病组的技能丧失分布差异显著：神经发育障碍组以混合（50.8%，n=60）、语言与社交（27.1%，n=32）及语言（15.3%，n=18）为主；遗传性疾病组以混合（78.6%，n=11）为主。
3.3 倒退测量工具及其疾病组分布
3.3.1 标准化测量工具
孤独症诊断访谈修订版（ADI-R）是最常用的标准化工具（33.8%，n=53），其中52篇（44.1%）来自神经发育障碍组，仅1篇来自遗传性疾病组。多数研究（96.2%，n=51）将ADI-R与其他标准化工具联用，例如62.2%（n=33）联用孤独症诊断观察量表，5.8%（n=3）联用倒退补充表（RSF），1篇联用倒退验证访谈（RVI）。专门用于评估技能丧失的工具共4种：ADI-R、发育与神经行为倒退问卷（DANR）、RVI及RSF。其中ADI-R与RSF主要询问社交与语言丧失，可扩展至其他领域；DANR涵盖社交、语言、粗大及精细运动丧失；RVI涵盖社交、语言及社交沟通丧失。四者均允许受访者描述倒退前的技能使用情况。持续时间要求存在差异：ADI-R要求丧失至少3个月，RVI要求至少1个月，RSF与DANR无最短持续时间要求。起病年龄限制方面：ADI-R限定起病年龄不超过36个月，其余三者无限制；仅DANR允许描述起病伴随事件。
3.3.2 研究特异性测量工具
94.9%（n=149）的研究使用了核心测量工具，其中16.8%（n=25）使用了研究特异性工具（至少一名研究团队成员参与开发）。进行性神经退行性疾病组的使用率最高（35.3%，n=6），神经发育障碍组（15.2%，n=17）与遗传性疾病组（14.2%，n=2）相近，DEE组无相关研究使用。25篇使用研究特异性工具的文献中，36%（n=9）单独使用，8%（n=2）联用视频，12%（n=3）联用ADI-R及其他工具，44%（n=11）联用其他非ADI-R工具。
3.3.3 其他非标准化测量工具
视频共用于15篇（9.6%）研究，其中71.4%（n=10）为神经发育障碍组，遗传性疾病组3篇（21.4%），进行性神经退行性疾病组1篇（5.9%），DEE组1篇（7.1%），所有研究均采用研究特异性编码方案分析家庭视频。其他非标准化工具包括临床评估、医疗记录、家长信息、学校记录及组合使用。医疗记录使用率最高：11.5%（n=18）单独使用，15.9%（n=25）与其他工具联用；临床评估次之：5.1%（n=8）单独使用，11.5%（n=18）与其他工具联用。不同疾病组的工具偏好存在差异：神经发育障碍组最常用家长信息（22.0%，n=26）与医疗记录（12.7%）；进行性神经退行性疾病组最常用医疗记录（17.6%，n=3）与家长信息（11.8%）；DEE组以医疗记录为主（25.0%，n=2）；遗传性疾病组医疗记录使用率为21.4%（n=3）。
3.4 伴发育倒退的疾病
75.2%（n=118）的研究聚焦神经发育障碍，其中孤独症占92.4%（n=109），其余包括孤独症伴唐氏综合征（0.8%，n=1）、童年瓦解性障碍（2.5%，n=3）、原因不明的发育倒退（1.7%，n=2）、神经发育迟缓（1.7%，n=2）及孤独症伴癫痫（0.8%，n=1）。10.8%（n=17）的研究关注进行性神经退行性疾病，包括PIND（23.5%，n=4）、异染性脑白质营养不良（MLD，11.8%，n=3）、CD（11.8%，n=2）及其他神经退行性疾病（47.1%，n=8）。5.1%（n=8）的研究涉及DEE，其中62.5%（n=5）聚焦癫痫，12.5%（n=1）聚焦孤独症，25.0%（n=2）聚焦睡眠中持续棘慢波（CSWS）。遗传性疾病组共14篇（8.9%），其中Rett综合征占35.7%（n=5），PMS占14.3%（n=2），唐氏综合征占21.4%（n=3），MECP2重复综合征占14.3%（n=2），脆性X综合征占7.1%（n=1），MLD占7.1%（n=1）。
3.5 研究发表时间分布
2000年后相关研究显著增长：1983-2000年仅发表10篇（6.4%），2001-2010年发表50篇（31.8%），2011年至2025年4月发表97篇（61.8%）。
4 讨论
既往研究已呼吁建立发育倒退的统一定义，本综述进一步揭示了不同疾病组内及组间定义与测量工具的不一致性，补充了相关证据。核心发现显示，尽管多数研究采用了操作性定义，但定义对核心特征（丧失持续时间、起病年龄、技能丧失类型）的报告存在显著差异。例如，三项研究的定义分别限定起病年龄<3岁、言语丧失>5个词且持续>3个月；起病年龄>1岁、快速倒退且持续<4年；仅笼统定义为“已获得功能的丧失”，未涉及起病与持续时间。测量工具的使用同样存在异质性：上述三项研究分别采用家长信息与医疗记录、未提及测量方法、依赖医疗记录描述。部分研究联用ADI-R与视频等非标准化工具，为弥补ADI-R的局限性，研究人员开发了RSF与RVI作为补充工具，但本综述显示二者联用率极低，仅少数研究使用了倒退特异性工具。除DEE组外，其余疾病组均采用纵向评估得分作为测量方法，但得分下降是否等同于真实倒退仍需进一步验证。
定义与测量工具在核心特征上的差异会影响研究对象的纳入，限制跨研究协作，阻碍临床解读与结果转化。测量工具需尽量减少回忆偏倚与“ telescoping”效应（时间感知偏差）等回顾性方法的固有局限。明确倒退前发育能力、起病时间与节点、丧失持续时间、技能类型、丧失轨迹及伴随事件，可为定义构建提供关键信息。
本综述强调建立发育倒退统一定义的必要性，该定义需在病因未明时即可应用于倒退起病阶段，实现早期识别与评估。鉴于伴倒退的疾病谱广泛，跨诊断识别至关重要，随着认知深入，倒退表型与特定疾病的匹配将进一步完善诊断体系。本综述为领域发展奠定了基础。2000年后相关研究的显著增长，以及基因组学进展与倒退相关分子发现的涌现，均凸显了统一定义与测量标准的紧迫性。
本研究的优势包括：检索策略覆盖所有伴倒退的疾病及同义词，详细提取定义与测量的核心特征；全面系统的文献检索保障探索的严谨性；两名神经发育领域研究人员全程独立筛选以减少误差；对定义核心要素与疾病分组进行归类，明确使用趋势；严格遵循PRISMA-ScR与Joanna Briggs研究所指南。
局限性包括：排除个案报告、综述等设计，这类研究通常不报告定义与测量细节；尽管检索词全面，仍可能遗漏部分伴倒退的疾病；建立统一定义将助力未来的全面检索。未来研究需关注倒退前能力评估、家庭视频的客观分析，以及定义与测量工具随时间的变化趋势。本研究未评估倒退前的能力水平，疾病分组虽旨在探索不同类别的差异，但各组间存在显著重叠，分类并非绝对精确。作为范围综述，无法逐一分析所有研究特异性问卷，也未报告每项研究的起病年龄、技能类型与持续时间，建议后续研究在单个疾病或研究层面深入探讨这些核心特征。
神经发育障碍组占纳入研究的75%以上，其中孤独症占绝大多数。2022年伴倒退的孤独症患病率估计接近1%，进一步凸显了建立发育倒退标准化定义与优化测量方法的迫切性。
5 结论
本研究明确了定义发育倒退患儿需考虑的核心特征：起病年龄、技能丧失类型、丧失持续时间及起病伴随事件。上述结果已为新型儿童发育倒退临床服务的纳入标准制定提供依据，并为后续共识研究奠定基础。目前一项基于本综述核心特征的共识研究正在进行，旨在提出发育倒退定义与测量的统一方案。
