《Life Sciences》：Organelle contact sites as spatial regulators of lipid fate in adipose tissue metabolic disease
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•脂肪脂质流动由细胞器接触位点在空间上加以调控。•内质网与脂滴以及脂滴与线粒体的接触有助于平衡脂质储存与氧化过程。•以过氧化物酶体为核心的接触点将脂质处理与能量调节相联系。•接触位点的功能障碍可能引发脂毒性、炎症及纤维化。引言脂肪组织是调节能量平衡及全身代谢健康的关键结构。白色脂
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脂肪脂质流动由细胞器接触位点在空间上加以调控。
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内质网与脂滴以及脂滴与线粒体的接触有助于平衡脂质储存与氧化过程。
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以过氧化物酶体为核心的接触点将脂质处理与能量调节相联系。
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接触位点的功能障碍可能引发脂毒性、炎症及纤维化。
引言
脂肪组织是调节能量平衡及全身代谢健康的关键结构。白色脂肪组织通过将脂肪酸酯化为三酰甘油来储存多余的脂质，而棕色和米色脂肪细胞则通过氧化脂肪酸和葡萄糖来产生热量。此外，脂肪组织还兼具内分泌和免疫功能，能够影响胰岛素敏感性、炎症反应以及器官间的物质转运[1]、[2]。当这种缓冲能力出现问题时，脂质溢出就会导致胰岛素抵抗、血脂异常以及异常脂质沉积[3]、[4]。长期营养过剩还会通过引发炎症、纤维化以及血管功能受损来改变脂肪组织的结构[5]、[6]、[7]。在本综述中，所谓脂质溢出指的是脂肪酸超出脂肪组织的储存能力而进入血液循环和非脂肪组织，在那里它们可能促使异常脂质积累。
目前一个尚未解决的关键问题是：脂肪细胞是如何决定脂肪酸的命运的？新进入或新合成的脂肪酸可能会被储存在脂滴中，也可能通过脂解作用被释放出来，或者被引导至线粒体中进行氧化，又或者经过过氧化物酶体的β-氧化被缩短链长，或是被整合到膜脂中，又或者转化为具有脂毒性的中间产物。棕色和米色脂肪细胞则使得问题更加复杂，因为它们的脂肪动员过程必须与快速的线粒体重构以及热量产生相协调[8]、[9]。因此，脂肪细胞中的脂质代谢并不仅仅取决于有多少脂质进入细胞，更重要的是脂质会被输送到何处，以及哪个细胞器网络会接收这些脂质（见图1）。此处所提到的脂毒性中间产物包括二酰甘油、神经酰胺以及未完全氧化的酰基肉碱[3]、[4]。
细胞器接触位点的概念为研究这一问题提供了有效的空间框架。脂滴并非静止的脂质储存库，而是会与内质网、线粒体、过氧化物酶体以及溶酶体相互作用的动态细胞器[10]、[11]、[12]。更广泛地说，膜接触位点指的是细胞器之间紧密接触的区域，这类区域允许脂质、离子及代谢物在无需膜融合的情况下进行交换[13]、[14]。在脂肪细胞中，这类接触界面尤为重要，因为中性脂质、磷脂以及酰基辅酶A中间产物很难在水性的细胞质中自由扩散。因此，脂滴与各类细胞器的接触为脂质代谢的定向传递提供了平台，不过不同类型的接触以及不同细胞模型中的相关证据强度存在差异[15]、[16]。为明确这种差异性，我们根据主要代谢功能、代表性分子、证据强度以及尚未解决的问题，对脂肪细胞中主要的接触位点类型进行了分类（见表1）。
以往的综述通常将脂滴生物学、线粒体代谢、过氧化物酶体脂质处理或自噬视为相互独立的主题。本综述的主要贡献在于将这些过程整合到一个以脂肪细胞为中心的空间脂质转运框架之中。我们探讨了接触位点的组成与代谢流如何决定脂质是会被储存、氧化、重构还是清除；区分了直接来自脂肪细胞的证据与从其他细胞类型推导出的机制；并将以过氧化物酶体为核心的接触点及其相关证据的重要性与研究更为深入的内质网-脂滴以及脂滴-线粒体接触路径相提并论。这种方法将细胞器的排列方式与脂肪细胞亚型、疾病易感性以及治疗限制联系起来，而不仅仅是罗列各种接触位点上的蛋白质。本综述并非再提供一份细胞器相互作用的清单，而是着重说明接触位点的结构如何形成代谢决策点，进而决定脂质的储存、氧化以及细胞的适应能力。
本综述主要聚焦于脂肪组织及相关脂肪细胞的证据。只有那些对于理解脂肪细胞生物学具有必要参考价值的非脂肪细胞的相关机制研究才会被提及。我们在使用“接触位点”这一术语时十分谨慎。虽然空间上的邻近或共定位表明两个细胞器可能存在相互作用，但要证明二者确实存在联系，则需要存在特定的连接蛋白、有限的膜间距离、脂质或离子的转移，以及可测量的代谢效应。这种区分非常重要，因为脂肪细胞会根据营养状况频繁调整细胞器的位置。我们将本综述的内容围绕三个原则展开：首先，内质网与脂滴以及脂滴与线粒体的接触决定了脂质储存与利用之间的平衡；其次，以过氧化物酶体为核心的接触点将特定的脂质处理过程与膜重构以及能量调节相联系；第三，溶酶体及自噬途径则负责维持脂肪细胞的品质控制。随后，我们会探讨这一空间脂质转运网络的紊乱如何导致代谢性疾病，以及接触位点的相关生物学特性如何为治疗策略的制定提供依据。
章节要点
内质网与脂滴的接触决定了脂肪细胞的脂质储存能力
内质网是脂滴形成的起始场所，在脂滴形成后仍与其保持物理和功能上的联系。在脂肪细胞中，内质网与脂滴的接触支持着三个相互关联的过程：中性脂质的合成、向脂滴单层供应磷脂，以及输送决定脂滴特性的蛋白质（见图2）。这并非一种普遍存在的细胞生物学现象，而是决定脂肪组织扩张能力的关键因素。一种与脂肪代谢异常相关的内质网蛋白——塞平，会定位于内质网与脂滴的交界处，从而调控脂滴的形态。
过氧化物酶体与脂滴的接触将脂解作用与局部脂肪酸处理相结合
在关于脂肪组织的综述中，过氧化物酶体往往被忽视，但实际上它在决定脂质命运的过程中起着至关重要的作用。过氧化物酶体能够代谢极长链脂肪酸、支链脂肪酸以及二元羧酸，参与醚脂和血浆脂的生物合成，还有助于维持氧化还原平衡[53]、[54]、[55]。因此在脂肪细胞中，过氧化物酶体不应被视为辅助性的线粒体，而应是负责脂质处理的细胞器，它们有助于决定被释放出来的脂肪酸的后续去向。
自噬和溶酶体在传统脂解之外也参与了脂滴的更新过程
传统的细胞质脂解并非脂滴更新的唯一途径。自噬和溶酶体降解同样有助于脂质的释放、膜结构的更新以及细胞器的质量管控。最近的研究表明，从头合成脂质能够影响脂肪细胞中的自噬体及溶酶体膜的动态变化，这说明脂质合成与脂质降解其实是相互依存而非相互对立的过程[66]。这一发现对脂肪细胞尤为重要，因为降解相关过程的启动对于维持脂肪细胞的正常功能至关重要。
脂质转运异常会将细胞器应激与肥胖及胰岛素抵抗联系起来
代谢性疾病可以理解为脂肪组织无法正常实现脂质转运的一种表现。在健康的脂肪组织中，内质网与脂滴的接触有助于脂滴的生长，线粒体和过氧化物酶体则能适应增加的脂质流量，而溶酶体则负责维持细胞器的正常功能。但在病理性肥胖状态下，脂肪细胞会发生肥大，同时伴随内质网应激、线粒体功能障碍、过氧化物酶体代谢异常、溶酶体功能下降以及低度炎症（见图4）。内质网应激在机制上将肥胖与上述各种功能异常联系在了一起。
治疗前景与结论
针对细胞器之间的接触点进行干预是一种颇具潜力但仍处于早期阶段的治療思路。原则上，加强内质网与脂滴之间的联系有助于提高脂肪组织中脂质的储存安全性，而优化脂滴与线粒体之间的联系则能在氧化能力充足时提升脂肪酸的利用效率。以过氧化物酶体为核心的代谢途径则可以通过调控血浆脂的合成、PexRAP-LXR信号通路、依赖TMEM135的线粒体重构以及支链脂肪酸的氧化等方式来进行干预。恢复这些正常的代谢功能有望为治疗相关疾病带来新的希望。
CRediT作者贡献说明
严一琴：论文撰写——综述与编辑，论文撰写——初稿编写。陈路鹏：论文撰写——综述与编辑，研究指导，资金获取。
资金支持
本研究得到了江西省教育厅科学技术研究项目的资助（项目编号：GJJ2501606）。
利益冲突声明
作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
严一琴|陈路鹏
