《Lung Cancer》：Clinical outcomes of KRAS G12C versus non-G12C mutant NSCLC treated with immunotherapy: a multicentre real-world study
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摘要
背景：KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中最具异质性且最常见的致癌驱动基因。KRAS等位基因及共突变可塑造肿瘤微环境，可能影响免疫检查点抑制剂（ICI）的获益。本研究旨在评估KRAS突变模式、其与临床病理特征的关联及其与ICI治疗结局的相关性。
方法：
摘要
背景：KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中最具异质性且最常见的致癌驱动基因。KRAS等位基因及共突变可塑造肿瘤微环境，可能影响免疫检查点抑制剂（ICI）的获益。本研究旨在评估KRAS突变模式、其与临床病理特征的关联及其与ICI治疗结局的相关性。
方法：研究人员开展了一项多中心回顾性分析，纳入接受ICI治疗的晚期KRAS突变NSCLC患者。收集临床、病理及分子数据，包括KRAS突变类型（G12C与非G12C）、关键共突变及PD-L1表达。将这些变量与临床结局进行关联分析。采用Kaplan–Meier估计和多变量Cox回归模型分析生存结局。
结果：共评估198例KRAS突变NSCLC患者，其中49.5%携带G12C突变。总体而言，81%的患者接受一线ICI治疗，单药或联合化疗。中位随访48个月后，G12C组患者的中位总生存期（OS）显著更长（15个月 vs 9个月；HR 0.71；p=0.031）。多变量分析显示，G12C突变与OS改善相关，同时良好的体能状态和无中枢神经系统（CNS）转移也与OS改善相关。
结论：在这项回顾性真实世界队列中，KRAS突变亚型与ICI治疗结局（尤其是OS）的差异相关。这些发现应视为假设生成性质，需在分子特征明确的队列中进行前瞻性验证。
研究背景与问题：肺癌是全球男女癌症死亡的主要原因，非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）中存在显著的基因组异质性，其中KRAS基因突变是肺腺癌中最常见的分子改变，约占30%。KRAS编码GTPase蛋白，作为分子开关调控细胞增殖和生存的关键信号通路。在肿瘤发生中，GTP水解受损导致下游信号通路持续激活和细胞增殖失控。NSCLC中超过90%的KRAS突变发生在第2外显子的第12密码子，最常见的等位基因突变包括G12C（33.6%）、G12D（23.9%）和G12V（22.1%）。KRAS突变肿瘤具有生物学异质性，不同等位基因突变激活不同信号通路，且常伴随共突变（如TP53、STK11、KEAP1），这些共突变影响肿瘤微环境和免疫治疗敏感性。已有数据表明STK11和/或KEAP1共突变与“冷”肿瘤微环境相关，导致免疫检查点抑制剂（ICI）疗效较差；而TP53共突变则与“热”肿瘤微环境和更好的ICI反应相关。此外，KRAS等位基因亚型与PD-L1表达水平相关，可能部分解释ICI疗效的异质性。尽管KRAS是NSCLC中最常见的驱动基因之一，但针对其的有效靶向抑制一直具有挑战性。目前可用的KRAS G12C抑制剂疗效仍有限，可能受KRAS突变NSCLC的生物学复杂性及共突变事件影响。因此，理解KRAS突变肺癌患者ICI反应的临床和分子决定因素仍高度相关，可为新兴的pan-RAS和等位基因特异性KRAS抑制剂联合策略提供依据。
研究内容与结论：研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究，纳入三家医院（Son Espases大学医院、Navarra大学医院和del Mar医院）2017年1月至2024年11月期间接受基于ICI方案治疗的KRAS突变晚期NSCLC患者。共198例患者，根据KRAS突变亚型分为G12C组（98例）和非G12C组（100例）。研究收集临床病理数据、KRAS突变类型、关键共突变和PD-L1表达，分析其与ICI治疗结局的相关性。主要结局为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访48个月后，G12C组患者中位OS显著长于非G12C组（15个月 vs 9个月；HR 0.71；p=0.031），但PFS无显著差异（8个月 vs 5个月；HR 0.91；p=0.586）。多变量Cox回归分析显示，KRAS G12C突变（HR 0.69，95% CI 0.50-0.96，p=0.026）和PD-L1 1-49%（HR 0.59，95% CI 0.38-0.92，p=0.019）是OS改善的独立预测因素，而ECOG≥1（HR 2.15，p<0.001）和CNS转移（HR 1.51，p=0.031）是OS较差的独立预测因素。对于PFS，仅PD-L1 1-49%（HR 0.64，p=0.044）是独立预测因素，ECOG≥1和CNS转移则预测较差的PFS。亚组分析显示，在PD-L1≥50%接受ICI单药治疗的患者中，非G12C组PFS和OS数值上优于G12C组，但差异无统计学意义；而在PD-L1<50%接受化疗联合免疫治疗的患者中，G12C组OS显著长于非G12C组（23个月 vs 7个月；p=0.031；HR 0.57），ORR也显著更高（72% vs 45%，p=0.022）。进一步按等位基因亚型分析发现，G12V突变患者预后最差，中位PFS仅3个月，中位OS仅5个月，ORR最低。敏感性分析排除接受KRAS G12C抑制剂的患者后，G12C组OS仍数值上更长（13个月 vs 9个月），但失去统计学显著性（p=0.200）。研究还发现，G12C组患者PD-L1表达中位数显著高于非G12C组（35% vs 3%，p=0.0478），且KRAS/TP53共突变患者中PD-L1≥50%的比例显著更高（37% vs 8%和0%，p=0.022）。免疫相关不良事件（irAEs）在两组中发生率相似（43% vs 44%），但非G12C组中1-2级关节炎发生率显著更高（10% vs 3%，p=0.040）。
关键技术方法：本研究为多中心回顾性真实世界研究，样本来自三家西班牙医院。KRAS突变检测采用两种方法：79例（39.9%）使用实时聚合酶链反应（RT-PCR）检测第2外显子（密码子12和13）和第3外显子（密码子61）；115例（58.1%）使用下一代测序（NGS）平台（包括Oncomine Focus Assay、Oncomine Solid Tumour DNA Assay、OncoDNA Assay、Ion PGM、Ion GeneStudio S5、Ion Torrent Genexus系统或TELMA试验筛选平台）检测热点突变和共突变。PD-L1表达采用免疫组化（22C3 pharmDx或SP263 Ventana检测）评估。生存分析采用Kaplan-Meier法和多变量Cox回归模型，调整混杂因素。研究方案经各中心伦理委员会批准。
研究结果与结论：研究结果表明，在真实世界中，KRAS突变亚型与ICI治疗结局（尤其是OS）存在关联。G12C突变患者相比非G12C患者具有更长的OS，但这一差异可能部分由PD-L1表达差异和后续靶向治疗机会解释。PD-L1表达和共突变状态可进一步细化风险分层。G12V突变患者预后最差，提示该亚型需特别关注。这些发现为假设生成性质，需在分子特征完善的前瞻性队列中验证。研究局限性包括回顾性设计、样本量有限、分子数据不完整及KRAS G12C抑制剂使用受限等。未来需要前瞻性、生物标志物驱动的试验来优化KRAS突变NSCLC的个体化治疗策略。该论文发表在《Lung Cancer》期刊。
