《BioMed Research International》：Insights Into Infections and Inflammation in Prostate Cancer Development and Management: An Overview
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前列腺癌（PCa）是一个重大的公共卫生问题，并且仍然是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。当前的流行病学预测表明，PCa的发病率及相关负担可能会增加，这强调了推进预防措施、改进早期诊断方法以及优化靶向治疗策略的重要性。虽然已确定的危险因素，包括年龄、遗传易感性
前列腺癌（PCa）是一个重大的公共卫生问题，并且仍然是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。当前的流行病学预测表明，PCa的发病率及相关负担可能会增加，这强调了推进预防措施、改进早期诊断方法以及优化靶向治疗策略的重要性。虽然已确定的危险因素，包括年龄、遗传易感性、生活方式相关因素、种族和雄激素信号传导，已被广泛研究，但仅凭这些因素并不能完全解释观察到的PCa发生模式。越来越多的证据表明，感染相关的慢性炎症在前列腺肿瘤的起始和进展中起着核心作用。由前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）、下尿路感染（UTIs）、性传播感染（STIs）以及长期或反复导尿等状况引起的前列腺慢性炎症，与可能使前列腺组织易发生恶性转化的组织学和分子改变有关。此外，新兴证据表明，前列腺微生物组的改变可能维持炎症信号传导，从而影响肿瘤的起始和进展。本综述综合了当前将感染相关炎症与PCa发生联系起来的流行病学发现和实验证据。特别关注参与前列腺肿瘤发生的炎症信号通路，包括核因子κB（NF-κB）、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、环氧化酶-2/前列腺素E2（COX-2/PGE2）、白细胞介素-6和白细胞介素-8信号传导、Toll样受体（TLR）通路以及NLRP3炎症小体的激活。此外，研究人员讨论了旨在调节这些通路的治疗策略及其在PCa管理中的潜在相关性。对感染、慢性炎症和PCa发生之间相互作用的更全面理解可能有助于识别新的生物标志物和治疗靶点。这些进展最终可能有助于改善风险分层、早期检测以及更有效的PCa治疗。
**1. Introduction**
研究表明，前列腺癌（PCa）占全球118个国家新发癌症病例的7.3%，是第二大常见癌症，2020年导致约37万例死亡，位居男性癌症相关死亡第五位。随着人口老龄化和预期寿命延长，PCa发病率预计将从2020年的140万例增至2040年的290万例。尽管近年治疗有所进展，但英国等国家的死亡率改善有限，约半数病例在III或IV期才被诊断。前列腺受多种因素影响，包括前列腺炎、良性前列腺增生（BPH）和PCa。下尿路感染（LUTIs）可能影响前列腺并促进PCa发展，微生物组失衡和性传播疾病（STDs）也与PCa进展相关。这些感染共同的潜在因素是炎症，慢性炎症参与细胞转化、增殖、血管生成、转移等多个阶段，抗炎治疗在癌症预防和治疗中有效。本综述旨在探讨感染与PCa发生和管理的关系，重点关注前列腺炎、BPH、LUTI、前列腺微生物组和STDs，并强调促进PCa进展的炎症信号通路，以识别预防策略和新型治疗靶点。
**2. Method/Search Strategy**
本综述为叙述性文献综述，检索数据库包括Google Scholar、PubMed、Scopus和Web of Science（截至2025年8月），关键词包括“前列腺癌”“前列腺炎”“良性前列腺增生”“尿路感染”“性传播感染”“前列腺微生物组”“导尿”“炎症”“信号通路”等。同时从相关文献书目中识别额外参考文献，纳入观察性、实验性和机制性研究，重点关注感染或炎症在PCa起始、进展或治疗中的作用。
**3. Understanding Prostate and PCa**
前列腺主要功能是产生精液，尿道穿过其中，因此前列腺问题影响泌尿和生殖健康。PCa通常起源于前列腺导管腺上皮细胞，最常见类型为腺癌，其他亚型包括导管腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌和小细胞PCa。危险因素包括年龄、家族史、基因突变（如BRCA基因）、种族（非洲裔美国人风险更高）、生活方式因素及雄激素代谢改变。可改变的危险因素包括吸烟、饮食、体力活动、药物使用和职业暴露。免疫系统及微环境也至关重要。早期PCa可能无症状，进展后出现排尿异常、勃起问题、背痛和体重减轻。早期筛查改善预后，治疗包括主动监测、手术、激素治疗、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗，但部分患者10年内复发。
**4. Infectious Factors and PCa**
**4.1. Prostatitis**
前列腺炎影响35%–50%的男性，分为急性细菌性、慢性细菌性、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）和无症状性四类，其中CP/CPPS占90%–95%。前列腺炎与PCa风险的关系存在争议：部分研究显示61.53%的PCa患者伴有前列腺炎，且与低风险PCa显著相关；Jiang等的荟萃分析发现强正相关，但关联强度受研究设计、时间和地理位置影响；CMHS研究显示前列腺炎病史和长期症状增加PCa风险；Jung等发现急性前列腺炎比慢性前列腺炎与PCa的关联更强。然而，部分研究指出检测偏倚和回忆偏倚可能导致假阳性关联，调整后关联减弱；慢性炎症浸润（CII）可能作为PCa检测的负性预测因子。机制上，前列腺炎症增加TNF-α、IL-1β、IL-6和TGF-β水平，促进上皮间质转化（EMT）和雄激素受体（AR）表达，而NF-κB抑制可减轻这些效应。目前证据不足以确立因果关系，需前瞻性研究。
**4.2. BPH**
良性前列腺增生（BPH）由过渡区和尿道周围区域的纤维肌性和上皮组织异常增生引起，70岁以上男性患病率超90%。BPH与炎症、生长因子、激素、遗传和微生物组相关，导致下尿路症状（LUTS）。BPH与前列腺炎常共存，43.1%的BPH病例存在慢性炎症，且与前列腺体积增大相关。COX-2在萎缩性病变中上调，促进细胞增殖和抗凋亡；TRAF6信号通过Akt/mTOR激活刺激BPH基质细胞增殖；T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞浸润参与BPH进展。BPH与PCa症状常混淆，且共享遗传背景（如SRDAR2、CYP17等）。丹麦大型研究显示，BPH患者PCa死亡风险增加2–8倍，发病风险增加2–3倍。但部分研究未发现关联，或显示风险因治疗方式而异（如TURP后增加10%但死亡率降低17%）。代谢物分析可区分PCa、BPH和前列腺炎。BPH应被视为PCa易感性的潜在标志而非独立危险因素。
**4.3. LUTIs**
尿路感染（UTIs）是全球常见细菌感染，2019年病例超4亿，主要病原体为尿路致病性大肠杆菌（UPEC）。下尿路感染（LUTIs）可能通过前列腺感染和炎症促进PCa发生。LUTS在老年男性中常见，与PCa筛查相关。Koo等发现，因LUTS就诊的男性中近20%在诊断时已为IV期转移性PCa。但Gothenburg筛查试验显示症状与活检阳性率负相关，部分研究未发现LUTS与PCa的关联。UTI管理在PCa患者中更复杂，放疗或根治性前列腺切除（RP）后UTI风险升高，且抗生素可能影响免疫检查点抑制剂疗效。短期UTI或抗生素使用与PCa风险增加相关，但长期使用抗生素（≥10次）则风险降低，提示检测偏倚和复杂关系。他汀类药物可降低UTI风险。尿路微生物组失衡（如大肠杆菌增多、乳酸杆菌减少）与PCa相关，可能通过慢性炎症促进肿瘤发生。
**4.4. Catheterization**
尿道导尿常用于急性尿潴留（AUR）治疗。AUR和导尿可升高PSA水平，干扰PCa评估。部分研究显示，留置导尿导致PSA升高，但仅见于基线PSA已升高的患者；正常PSA患者无显著变化。UTI进一步升高PSA。建议PSA<10 ng/mL且前列腺体积>60 mL的患者可避免不必要的活检，优先监测术后PSA。导尿管相关感染常见（35.6%），以大肠杆菌为主，预防措施至关重要。
**4.5. Prostate Microbiome**
前列腺组织存在天然微生物组，失衡可能促进PCa。肿瘤及周围组织中葡萄球菌属和丙酸杆菌属水平升高，尤其痤疮丙酸杆菌（P. acnes）是优势菌种，通过持续激活NF-κB和IL-6诱导炎症。痤疮病史与PCa风险相关，长期间歇使用四环素（提示严重痤疮）增加PCa风险。非洲裔患者肿瘤组织中细菌丰富度更高，鉴定出23个菌属，其中丙酸杆菌属、埃希菌属和假单胞菌属最常见。特定细菌如Helicobacter cagA序列整合入肿瘤细胞染色体，可能影响致癌基因表达。印度患者样本中Prevotella copri、Cupriavidus campinensis和P. acnes富集。PCa组织中微生物多样性低于良性组织，Shewanella过度代表与TLR信号下调相关，而李斯特菌等可能通过招募免疫细胞发挥抗癌作用。微生物特征可作为诊断和预后生物标志物。
**4.6. Sexually Transmitted Infections (STIs)**
STIs可能通过慢性炎症增加PCa风险。高危型人乳头瘤病毒（HPV）在22.6%的PCa中检出，高于良性组织（8.6%），可能通过慢性炎症和APOBEC相互作用促进致癌。淋病奈瑟菌感染后PCa风险增加20%（荟萃分析），非洲裔美国人风险更高。单纯疱疹病毒2型（HSV-2）与PCa相关，且存在较长潜伏期。沙眼衣原体与PCa的关联在血清学研究中不一致，但PCR检测显示与解脲支原体存在正相关。阴道毛滴虫血清阳性率在PCa患者中显著升高（19% vs 8.3%），但未影响总生存。TLR基因变异可能影响感染后免疫应答。目前证据支持某些STIs（尤其HPV和淋病）通过持续炎症促进PCa，但需前瞻性研究明确机制。
**5. Inflammatory Signaling Pathways in PCa and Therapeutic Targets**
慢性炎症通过多种信号通路促进PCa进展。核因子κB（NF-κB）通路激活维持AR活性，促进雄激素非依赖性PCa，核NF-κB定位与生化复发相关。IKKβ抑制剂PMS1077和硼替佐米可阻断NF-κB，姜黄素作为天然抑制剂亦具潜力。信号转导和转录激活因子3（STAT3）通路在PCa中过表达，与恩杂鲁胺联合使用可增强抑制作用，JAK抑制剂鲁索替尼和天然化合物白藜芦醇、水飞蓟宾可抑制STAT3。环氧化酶-2/前列腺素E2（COX-2/PGE2）通路中，PGE2促进增殖、侵袭和淋巴转移，COX-2抑制剂塞来昔布可减少肿瘤发展，非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX增强化疗敏感性。白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-8（IL-8）信号通路在转移性PCa中升高，IL-6通过JAK/STAT、PI3K和MAPK通路促进增殖和EMT，IL-8通过CXCR1/2促进迁移和耐药，单克隆抗体西妥昔单抗和BMS-986253在临床试验中显示一定安全性。Toll样受体（TLR）通路中，TLR4识别脂多糖（LPS）并激活NF-κB，其表达与PCa侵袭性相关，siRNA沉默TLR4可抑制肿瘤生长；TLR9激活通过MMP-13增强侵袭。NLRP3炎症小体通路在PCa中高表达，激活caspase-1促进增殖和迁移，并上调PD-L1抑制免疫反应，缺氧稳定NLRP3，抑制剂MCC950可减轻炎症。这些通路构成潜在治疗靶点。
**6. Conclusion**
慢性感染与PCa存在生物学关联，但不同感染因素间的证据强度和一致性差异显著。前列腺炎、高危HPV和淋病与PCa风险关联较一致，而BPH相关炎症、UTIs和某些细菌病原体证据矛盾，且受检测偏倚影响。多数研究为观察性，限制因果推断。未来需大规模前瞻性研究，应用分子谱分析技术，标准化诊断标准，并探索抗炎药、抗生素、益生菌和微生物组调节策略在PCa预防和治疗中的潜力。
