摘要
背景与目的
基孔肯雅病毒（CHIKV）可引发严重的急性和慢性疾病，但目前尚无获批的特异性抗病毒治疗方法。为快速筛选潜在治疗药物，我们旨在从FDA批准的药物库中寻找能够抑制CHIKV感染的物质。作为一种同时具有微管聚合抑制剂和Src激酶抑制活性的药物，蒂尔巴尼布林被用来评估其抗CHIKV的潜力。
方法
我们对FDA批准的药物库进行了高通量筛选。作用机制研究包括病毒进入步骤分析、表面等离子体共振结合试验以及分子对接实验。在口服该候选药物后，还在致命性小鼠神经感染模型以及CHIKV引发的关节炎模型中评估了其体内疗效。
实验方法
蒂尔巴尼布林在多种细胞系中展现出纳摩尔到低微摩尔的抗病毒活性（EC50范围：0.035–75.64?μM），在关键靶细胞HT22和Huh7细胞中具有较高的选择性。该药物作用于病毒附着的后续进入阶段，可抑制网格蛋白介导的内吞作用以及病毒融合过程。表面等离子体共振实验表明，它能够与CHIKV的E1和E2糖蛋白复合物直接结合，且亲和力较高（K_D?=?73?nM）。在致命性神经感染模型中，口服蒂尔巴尼布林显著提高了小鼠的存活率，并降低了脑部病毒载量；在关节炎模型中，则能明显减轻脚垫肿胀及炎症反应。
结论与意义
蒂尔巴尼布林是一种新型的、可经口服给药的进入阶段抑制剂，可直接靶向E2糖蛋白。多项临床前和临床研究已证实其良好的口服生物利用度及安全性。鉴于其已明确的临床安全特性，它有望成为用于治疗基孔肯雅热的一种值得进一步评估的重新定位药物。
图形摘要
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
本研究中使用和分析的数据集，如需获取，可向相应作者提出合理请求。
