巨噬细胞RIPK3促进TRAF6的K63位点泛素化，进而加剧急性胰腺炎

《Cell Death & Disease》：Macrophage RIPK3 facilitates TRAF6 K63-linked ubiquitination and exacerbates acute pancreatitis

　　

摘要

急性胰腺炎是由多种病因引发的腺泡细胞损伤和死亡，进而导致局部及全身性炎症反应的疾病。目前针对急性胰腺炎，尤其是重症急性胰腺炎的治疗方法仍然有限。虽然胰腺腺泡细胞中的RIPK3介导的坏死性凋亡与急性胰腺炎的发病机制有关，但本研究发现了巨噬细胞中的RIPK3在推动急性胰腺炎相关炎症反应中的关键作用。我们发现，在急性胰腺炎的发展过程中，RIPK3的表达逐渐上升。在环己酰亚胺诱导的急性胰腺炎模型中，无论是通过药物抑制RIPK3还是删除巨噬细胞中的Ripk3基因，都能减轻胰腺损伤，而删除巨噬细胞中的Mlkl基因则没有明显效果。在重症急性胰腺炎（NaTc-SAP）小鼠模型中，删除巨噬细胞中的RIPK3基因不仅能降低全身性炎症反应，还能提高小鼠的存活率。在LPS激活后，缺乏RIPK3的巨噬细胞表现出炎症反应减弱，NF-κB和MAPK通路活化程度也降低。从机制上来看，RIPK3与TRAF6相互作用，促进后者发生K63位点连接的泛素化反应。这些研究结果表明，巨噬细胞中的RIPK3是急性胰腺炎发病过程中的重要介质，同时也为其作为治疗靶点提供了可能。