RACK1通过直接结合并稳定LDB1来维持小鼠的造血干细胞

《Cell Death & Disease》：RACK1 maintains mouse hematopoietic stem cells by directly binding to and stabilizing LDB1

　　

摘要

由转录因子TAL1/TCF3/GATA2以及适配蛋白LMO2/LDB1构成的复合体处于造血系统转录调控层的顶端。这些成分的表达机制至今仍不清楚。适配蛋白RACK1可与多种转录因子相互作用，从而调节它们的激活状态和/或稳定性。然而，RACK1在造血干细胞命运的转录调控中的作用尚未被揭示。在本研究中，我们发现RACK1在多种造血细胞类型中均有表达。在I型干扰素反应细胞中，成年后删除Rack1会导致严重的造血功能衰竭及造血干细胞丢失。成年后删除Rack1引发的造血干细胞耗竭是由于细胞内在缺陷导致的过度凋亡所致。单细胞RNA测序显示，I型干扰素反应细胞中成年后删除Rack1会使得造血干细胞的转录特征出现异常，并产生处于应激状态的造血干细胞。此外，在胎儿期的造血细胞中删除Rack1会导致胎儿肝脏中的造血干细胞数量减少且功能异常。从机制上来看，RACK1通过维持LDB1的蛋白水平来防止造血干细胞的丢失。RACK1与LDB1直接相互作用，抑制其泛素化及随后的降解过程，从而稳定LDB1的水平。因此，RACK1至少部分是通过直接与LDB1结合并稳定其功能来维持成年及胎儿小鼠的造血干细胞的。