利用人工智能设计的微型结合剂靶向三阴性乳腺癌中的ERO1A–PDIA1氧化还原轴

《Cell Death Discovery》：Targeting the ERO1A–PDIA1 redox axis in triple-negative breast cancer with AI-designed minibinders

　　

摘要

内质网氧化还原酶1α（ERO1A）与其伴侣蛋白二硫键异构酶A1（PDIA1）共同作用于内质网中，促进蛋白质的氧化折叠，从而维持内质网的氧化还原平衡、蛋白质稳态以及抑制癌症进展。重要的是，ERO1A会增强三阴性乳腺癌（TNBC）的侵袭性及对治疗的耐药性，而PDIA1在TNBC中也会表达升高，并与ERO1A的表达呈正相关。这些发现表明，针对ERO1A–PDIA1相互作用进行干预可能同时削弱这两种蛋白的活性，从而提供一种双重打击的抗癌策略。借助基于人工智能的ERO1A–PDIA1界面结构建模，我们使用BindCraft工具设计并筛选了100种针对PDIA1 b′结构域的新型蛋白质结合剂，其中表现最佳的8种非冗余候选物被选用于实验研究。通过重组蛋白进行的体外生化试验表明，有3种结合剂能够直接与PDIA1结合，同时抑制ERO1A–PDIA1之间的电子传递过程以及PDIA1自身的还原酶活性。此外，利用脂质体将mb7递送至细胞内后，可降低TNBC细胞的存活率，这为这种结合剂具有抑制肿瘤细胞生存的能力提供了概念验证。总体而言，我们的研究为开发高度特异性且稳定的、能够调控ERO1A–PDIA1相互作用的蛋白质调节剂提供了依据，这类调节剂通过同时抑制ERO1A和PDIA1的活性，有望成为遏制TNBC进展及克服治疗耐药性的有效手段。