大麻素可抑制化疗和电离辐射引发的胶质母细胞瘤细胞凋亡

《Cell Death Discovery》：Cannabinoids suppress chemotherapy- and ionizing radiation-induced apoptosis of glioblastoma cells

　　

摘要

癌症患者在治疗过程中越来越多地接触到大麻素，这类生物活性分子是由大麻植物产生的。这一趋势由多种因素推动：大麻合法化范围的扩大、美国食品药品监督管理局批准某些大麻素用于治疗癫痫发作及癌症治疗引发的毒性反应，还有先前的研究指出大麻素可能具有直接的抗癌作用。尽管在癌症治疗过程中接触大麻素的频率越来越高，但目前仍不清楚大麻素是否会影响肿瘤细胞对常规抗癌疗法的反应。我们利用多种多形性胶质母细胞瘤细胞模型进行实验，发现包括CP-55,940（一种能模拟天然THC作用的合成大麻素）、大麻萜酚、大麻色烯、大麻环醇、大麻二酚以及大麻醇在内的一系列大麻素，通常不会影响多形性胶质母细胞瘤细胞的存活率，只有在20微摩尔或更高剂量时才有少数例外情况。令人意外的是，我们发现大麻素处理反而会抑制治疗引发的多形性胶质母细胞瘤细胞死亡，包括由标准治疗方案中的替莫唑胺和电离辐射引发的细胞凋亡。在联合治疗的克隆生长试验中，这种对治疗诱导的细胞凋亡的抑制作用同样明显。从机制上来看，大麻素暴露会降低U251-MG多形性胶质母细胞瘤细胞中的细胞凋亡启动程度，并提高促存活蛋白BCL-XL的表达水平。此外，大麻素处理还会使U251-MG细胞对癌症疗法的反应从细胞凋亡转向G1期细胞周期停滞，同时还会诱导p21蛋白的产生。最后，我们在同等剂量的大麻二酚作用下，发现永生化人类神经前体细胞（ReNcells）的细胞凋亡率高于多形性胶质母细胞瘤细胞，这表明引发多形性胶质母细胞瘤细胞凋亡所需的大麻素剂量可能对正常神经细胞也有毒性。总体而言，这些研究结果提示大麻素可能会对肿瘤细胞对化疗和放疗的反应产生负面影响，因此在未来临床试验中需要仔细评估这些影响。