《Neurobiology of Disease》：Gait-cycle-locked cortico-subthalamic signatures underlying freezing of gait and their modulation in Parkinson's disease
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目的：针对帕金森病（PD）中冻结步态（FOG）的研究已识别出相关的电生理标志物，但其短暂的时窗限制了其在个体化脑深部电刺激（DBS）中的应用。本研究探索了冻结易感步态中的步态表现和神经特征，以开发新型FOG预测性生物标志物。方法：在FOG患者行走过程中同步采集
目的：针对帕金森病（PD）中冻结步态（FOG）的研究已识别出相关的电生理标志物，但其短暂的时窗限制了其在个体化脑深部电刺激（DBS）中的应用。本研究探索了冻结易感步态中的步态表现和神经特征，以开发新型FOG预测性生物标志物。方法：在FOG患者行走过程中同步采集皮层和丘脑底核（STN）的局部场电位（LFP）与步态运动学数据。以步态周期为分析单元，研究人员比较了无干预条件（OFF）下的冻结试验（FOGT）与非冻结试验（nFOGT），以识别与FOG风险相关的步态参数和神经特征。随后，研究人员评估了高频（HFS）和低频（LFS）STN-DBS对异常步态和皮层功率的调节效应。最后，研究人员分析了左旋多巴给药后异常步态和皮层-STN相干性的变化。结果：与nFOGT相比，FOGT表现出异常步态参数，并伴随初级躯体感觉皮层（S1）和顶上小叶（SPL）中lowbeta振荡的破坏。HFS和LFS均减轻了步态损伤和冻结严重程度，LFS发挥更广泛的作用：HFS在双支撑相逆转了SPL中病理性的lowbeta功率降低，而LFS在S1中恢复了支撑相与摆动相之间的相位依赖性振荡。此外，S1与STN之间的异常theta相干性可通过左旋多巴调节，并伴有步态恢复。结论：本研究识别了FOG的步态周期锁定的皮层-STN特征，这些特征具有延长的时窗且可通过DBS调节，提示步态周期是一个有前景的干预靶点。
**帕金森病冻结步态的步态周期锁定皮层-丘脑底核特征及其调控机制——论文解读**
**一、研究背景与意义**
帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者随病程进展常出现冻结步态（freezing of gait, FOG），导致严重残疾并显著影响生活质量。目前，高频丘脑底核脑深部电刺激（STN-DBS，>100 Hz，HFS）可有效缓解PD患者的震颤、僵硬等运动症状，但部分研究甚至发现HFS可能加重FOG。相比之下，低频STN-DBS（60–90 Hz，LFS）可改善某些对HFS无反应的FOG，但关于LFS的最佳参数尚未达成临床共识，且其疗效在研究中存在显著异质性。因此，不同频率的STN-DBS在缓解FOG方面难以实现稳定且优化的调节效果，这很可能源于对FOG背后神经环路损伤的不完全理解。既往电生理研究虽已发现FOG相关的异常振荡模式，但多数聚焦于冻结发生瞬间或冻结前1.5秒的短暂时间窗，这为个体化神经调控带来了技术障碍。近年来，有研究提示在冻结试验的非冻结行走期间可能已存在FOG的预测性生物标志物，但可靠分析往往需要较长时窗。步态周期作为人类运动的基本时空单元，能精确捕捉节律性步态的动态进程，基于阈值模型，FOG可能源于行走过程中运动异常的渐进累积。本研究假设：在非冻结的正常行走中，FOG患者的步态周期可能已表现出预测FOG风险的指标，并伴随与特定步态相位锁定的周期性皮层-丘脑底核活动异常；不同频率的STN-DBS可能特异性调节这些周期性异常，从而改善步态并预防FOG发生。该研究旨在以步态周期为分析单元，识别FOG的皮层-STN电生理特征，为个体化精准治疗提供依据。
**二、主要技术方法**
研究纳入2019年10月至2021年8月于北京天坛医院接受双侧STN-DBS植入术的16例FOG患者，最终8例患者（4男4女，平均年龄65.86±8.19岁）纳入分析。实验包括四种条件：OFF（停药停药）、HFS（130 Hz刺激）、LFS（60 Hz刺激）和ON（服用左旋多巴）。实验采用Codamotion系统同步采集三维步态运动学数据（采样率100/200 Hz）和64导联脑电系统记录皮层及STN的局部场电位（LFP）。皮层电极覆盖初级运动皮层（M1）、初级躯体感觉皮层（S1）和顶上小叶（SPL）。数据分析以步态周期为单元，通过线性时间扭曲对齐步态事件，采用Morlet小波分析提取时频功率和相干性，并使用线性混合效应模型（LMM）识别与异常步态相关的神经特征。步态参数分为步速类、节律类和步态相位类因子。统计采用配对t检验、Wilcoxon符号秩检验、重复测量方差分析或Friedman检验。
**三、研究结果**
**3.1 FOGT中步态表现受损**
研究发现，FOGT相较nFOGT表现出更差的步态表现，尤其在步速因子和步态相位因子方面。全步态周期分析显示，FOGT的步长、步速、跨步长和跨步速均显著降低。相位特异性分析显示，FOGT的双支撑时间显著延长，而支撑相和摆动相时间分别呈增加和减少的趋势。
**3.2 FOGT中的多皮层lowbeta功率异常**
对皮层活动分析显示，nFOGT在S1区域表现出theta-lowbeta频带（4–20 Hz）在支撑相功率增加、摆动相功率降低的生理性波动模式，而FOGT中这种相位依赖性波动模式消失。SPL区域中，nFOGT在双支撑相（DS1）表现出lowbeta功率增加，而FOGT在DS1和DS2阶段分别表现出lowbeta和alpha功率的显著降低。组间比较显示，FOGT在S1支撑相lowbeta功率显著降低，摆动相呈增加趋势；SPL在双支撑相lowbeta功率显著减弱。相关分析显示，M1 lowbeta功率与空间步态参数正相关，与步速相关且存在组交互效应；S1摆动相lowbeta功率与摆动时间在FOGT中呈负相关；支撑相lowbeta功率与支撑时间呈负相关。
**3.3 DBS对步态周期的调节效应**
DBS有效改善了FOG严重程度。LFS显著改善所有FOG指标（数量、持续时间、比例），而HFS仅显著减少冻结持续时间。步态参数方面，HFS和LFS均增加步长并缩短双支撑时间，但LFS还额外改善了步速、跨步长、跨步速，并显著缩短支撑相、延长摆动相。相位特异性分析显示，LFS显著增加S1支撑相lowbeta功率并降低摆动相lowbeta功率，HFS显著增强SPL双支撑相lowbeta功率。相关分析表明，LFS诱导的S1 lowbeta功率调节与相应步态相位因子显著负相关（支撑相ρ=-0.821，摆动相ρ=-0.893）。
**3.4 theta S1-STN连接性与步态表现相关**
STN lowbeta功率在FOGT与nFOGT间无显著差异。相位特异性分析显示，S1-STN theta相干性在摆动相和支撑相呈相反方向的调节。组间比较显示，FOGT在支撑相theta相干性显著增强，摆动相显著抑制。由于DBS刺激伪影无法直接分析刺激对S1-STN环路的影响，采用左旋多巴治疗作为独立验证。ON条件下，S1-STN theta相干性在支撑相显著降低，摆动相显著增强，同时所有FOG指标和步态参数均显著改善。
**四、讨论与结论**
讨论部分指出，本研究以步态周期为分析单元，发现FOG患者在冻结试验的非冻结行走中已存在步态参数异常，且皮层活动模式显示S1和SPL的lowbeta振荡破坏。不同频率的STN-DBS调节效应不同：HFS逆转SPL双支撑相的低beta功率病理性降低，LFS则恢复S1中支撑相与摆动相之间的相位依赖性调节，并与步态交替改善显著相关。S1-STN theta相干性在整个步态周期中波动，提示该环路在步态控制中起关键调节作用。研究结论强调，FOG患者在冻结试验的非冻结行走中已表现出步态参数异常，并伴随皮层-STN环路中跨步态周期的功能失调动态。STN-DBS可恢复特定步态相位的生理性lowbeta振荡，从而改善步态表现并有效预防FOG。这些发现不仅为FOG机制提供了新的行为和电生理见解，还提出了一个延长的治疗窗口，旨在纠正异常步态节律以阻止其进展为FOG。
