Top2a与Trim28形成的复合物调控胚胎干细胞的干性及肿瘤发生

《Communications Biology》：Top2a complexes with Trim28 to orchestrate stemness of embryonic stem cells and tumorigenesis

　　

摘要

II型拓扑异构酶α（Top2a）对于维持胚胎干细胞（ESCs）的干性至关重要，且在多种人类癌症中其表达水平升高，但其细胞类型特异性功能的机制至今仍不明确。本研究采用无偏蛋白质组学方法，发现Trim28以及多种染色质重塑复合物和修饰因子的亚基会在ESC的染色质上与Top2a发生相互作用。具体而言，Top2a会在间充质干细胞中与Trim28直接相互作用，而在小鼠胚胎成纤维细胞中则仅有微弱或根本没有这种相互作用。从功能上看，Trim28会与Top2a协同作用，以维持ESC的干性状态并增强其诱导多能性。全基因组分析显示，Top2a和Trim28会在ESCs和乳腺癌细胞中共同激活一组编码参与糖酵解的关键代谢酶的基因。在机制上，高水平的Top2a通过将Trim28招募到被共同激活的基因上，从而精细调节启动子的活性，同时阻止其与被共同抑制的基因结合。值得注意的是，在乳腺癌细胞中同时靶向TOP2A和TRIM28可产生更强的抗肿瘤效果。我们的研究揭示了Top2a与Trim28在ESC特异性基因调控中的新作用机制，为在TOP2A/TRIM28表达升高的癌症中同时靶向这两个因子提供了依据。