综述：丘脑网状核功能障碍作为精神疾病中与病程相关的整合回路机制

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Thalamic Reticular Nucleus Dysfunction as a Stage-Dependent Integrative Circuit Mechanism in Psychosis

　　•丘脑网状核与精神病中的关键神经回路缺陷相关•不同的网状亚网络可能解释双向连接性•睡眠纺锤波异常反映精神病中丘脑网状核的功能障碍•阶段依赖性门控功能障碍模型可涵盖从高危状态到慢性疾病的全过程•丘脑网状核连接多巴胺系统、中间神经元以及门控机制

引言
精神病逐渐被视为一类涉及大脑分布式神经回路的疾病，而非局部脑组织病变。最一致的发现之一是丘脑皮层连接异常，表现为丘脑与前额叶及小脑区域的连接减弱，而与感觉运动皮层的连接增强。这种模式表明大脑大规模网络间的信息传递调控出现障碍（Barch, 2021; Pines et al., 2025）。

皮质纹状体丘脑回路因其在调节多巴胺功能中的作用，以及在从亚临床精神分裂样症状到典型精神分裂症的全谱系疾病中的普遍存在，而被认为是精神病病理生理学的关键所在（Sabaroedin et al., 2023）。在这些回路中，丘脑作为皮质信息处理的重要通道。观察到的双向连接异常——与高级联合皮层的连接减弱，与初级感觉区域的连接增强——表明皮层下系统与皮质系统之间的信息传递调控存在根本性紊乱（Ramsay et al., 2023; Woodward and Heckers, 2016）。这种连接异常与不同诊断类型下的症状严重程度及认知功能障碍有关，但目前证据多为相关性研究结果（Ramsay et al., 2023; Woodward and Heckers, 2016）。需要注意的是，这些神经影像学发现反映的是丘脑或丘脑皮层的异常，而非直接针对丘脑网状核的测量结果，因为标准PET或常规fMRI难以准确分辨丘脑网状核结构。因此，它们与丘脑网状核功能障碍之间的关系属于推论性质，是基于框架的推断，而非直接证据。

丘脑皮层门控指的是对丘脑与皮质之间信息流的动态调控，这一过程对于选择性注意力、感觉过滤及认知控制至关重要（McAlonan and Brown, 2002; Takata, 2020）。在该系统中，丘脑网状核因其既能接收来自皮质和丘脑的兴奋性输入，又能向丘脑中继核发送GABA能投射，而处于调控丘脑中继活动的独特位置（Halassa and Acsády, 2016; Li et al., 2020a; McAlonan & Brown, 2002）。这种结构使得丘脑网状核能够充当“注意力门控”，决定哪些感觉和认知信号能够进入皮质进行处理（McAlonan & Brown, 2002）。

关键在于，丘脑网状核介导的门控并非二元式的，而是呈等级变化且与频率相关：丘脑网状核活动增强意味着对丘脑中继神经元放电的抑制作用逐渐加强，从而实现对信息流的精细调控（Campbell et al., 2020）。此外，丘脑网状核还分为功能上不同的亚网络，这些亚网络分别调控一级（感觉）和高级（联合）丘脑核，同时还会接收来自前额叶皮层的自上而下调控信号，根据认知需求调整门控功能（Kimura, 2023a; Li et al., 2020a）。这种结构使得丘脑网状核能够整合自下而上的感觉信号与自上而下的注意力控制，而这正是精神病中出现紊乱的整合方式（Halassa and Acsády, 2016; Kimura, 2023）。

直到最近，丘脑网状核仍常被视为一种相对同质的抑制性结构，这限制了其作为精神病模型的解释力（Young & Wimmer, 2017）。2020年《自然》杂志上同时发表的两项研究大大修正了这一观点。Li等人证明，丘脑网状核由分子和功能上不同的亚网络构成：一个表达钙结合蛋白的核心区域负责与一级感觉核相连，另一个表达生长抑素的壳层区域则与高级联合核相连，二者具有不同的输入输出特性，对自上而下调控的敏感度也有所差异（Li et al., 2020）。Martinez-Garcia等人独立研究表明，这些亚网络受不同的神经回路机制驱动，核心区和壳层区域对感觉输入与联合输入的反应各不相同（Martinez-Garcia et al., 2020）。这些发现为解释精神分裂症中丘脑皮层双向连接异常的回路层面机制提供了可能框架（Avram et al., 2018; Woodward and Heckers, 2016）。然而，用于支持这一解释的精神分裂症影像学证据并非针对丘脑网状核的，它们提供的是系统层面的丘脑皮层证据，虽与丘脑网状核框架一致，但无法单独证明丘脑网状核的功能障碍。基于近期关于精神病中丘脑功能的模型，尤其是Anticevic和Halassa提出的精神病谱系障碍中丘脑功能障碍的更广泛框架，本综述更聚焦于将丘脑网状核视为潜在的门控节点。其贡献在于将近期发现的丘脑网状核核心/壳层亚网络结构与PV/PNN病理、CaV3.3/CACNA1I基因功能、睡眠纺锤波异常、丘脑皮层连接异常以及受体水平药理学研究结果相结合，构建出一个基于阶段划分、可验证的、以丘脑网状核为中心的精神病回路功能障碍模型。

在细胞层面，丘脑网状核主要由表达小清蛋白的GABA能神经元组成，这些神经元被称为神经周围网的特殊细胞外基质结构所包裹（Albéri et al., 2013; Steullet et al., 2018）。这些结构对于维持快速放电活动、突触精确性以及网络稳定性至关重要（Burket et al., 2021）。Steullet等人的一项尸检研究显示，精神分裂症和双相情感障碍患者的丘脑网状核中PV神经元和神经周围网数量显著减少，且与患病时长或发病年龄关联甚微，这表明这些结构可能在疾病早期就出现病理改变，甚至可能是疾病的初始致病因素（Steullet et al., 2018）。这些变化伴随着神经元放电动态的改变，进而削弱了对丘脑中继核的抑制作用（Steullet et al., 2018）。氧化应激已被认为是导致PV神经元功能障碍的一种共同分子机制（Perkins et al., 2020; Steullet et al., 2017; Steullet et al., 2018）。精神分裂症患者中普遍存在的谷胱甘肽缺乏及氧化损伤可能优先损害PV中间神经元，从而导致丘脑皮层振荡活动的不稳定（Perkins et al., 2020）。

丘脑网状核中PV神经元的功能改变以及T型钙通道功能的异常，可能解释精神病中观察到的睡眠纺锤波缺失现象（Castelnovo et al., 2025; Ferrarelli, 2021; Manoach et al., 2016）。睡眠纺锤波是主要在非快速眼动睡眠期间由丘脑网状核产生的丘脑皮层振荡现象，频率为10–15赫兹，对睡眠稳定性和记忆巩固起着关键作用（Castelnovo et al., 2025）。元分析表明，无论是疾病早期还是慢性阶段，睡眠纺锤波的密度、振幅和持续时间均有所下降，其在病例对照研究中的效应量属于最大范围之一（z值介于-4.93至-8.31之间）（Bagautdinova et al., 2023）。

在精神分裂症患者的未患病一级亲属中也观察到了睡眠纺锤波异常，这表明睡眠纺锤波可能不仅是疾病状态的标志，还可能与家族遗传或个体特质相关（Manoach et al., 2014; Schilling et al., 2017）。与此同时，遗传学和功能研究指出，CACNA1I基因编码的CaV3.3 T型钙通道与丘脑网状核的脉冲爆发及睡眠纺锤波生成有关（Andrade et al., 2016; Ghoshal et al., 2020）。这些发现表明遗传易感性、T型钙通道功能障碍与睡眠纺锤波异常之间存在潜在关联，不过目前直接证明CACNA1I基因变异会导致精神病中睡眠纺锤波缺失的证据仍然有限。

尤为重要的是，睡眠纺锤波异常与认知功能障碍（如工作记忆、注意力）以及阳性症状存在关联，同时还预示着睡眠依赖性记忆巩固功能的受损（Castelnovo et al., 2025）。因此，睡眠纺锤波作为一种有潜力的转化生物标志物，能够将分子机制、回路层面异常以及不同分析层次上的临床表型联系起来。

尽管在揭示精神病中的大脑结构变化方面已取得显著进展，但神经影像学研究至今仍难以 consistently 提供可直接用于个体化临床决策的信息，部分原因在于相关性研究方法本身的局限性（Etkin, 2020）。病例对照设计无法区分真正的病理生理过程与代偿机制、药物效应，或是物质滥用、缺乏运动、代谢因素等生活方式干扰（Moser et al., 2018; Tognin et al., 2020）。多元分析显示，年龄、智商、体重指数以及物质滥用情况会显著影响神经影像学特征，往往掩盖疾病特有的信号（Moser et al., 2018）。此外，该领域长期以来以横断面群体比较为主，这类研究只能发现相关性，无法确立因果关系或预测个体结局（Etkin, 2020; Tognin et al., 2020）。

那些能够阐明回路功能障碍如何引发特定症状的机制模型，对于超越单纯的描述性关联、形成可验证的假设并开发针对性治疗方案至关重要。此类模型必须整合从分子和细胞机制到系统层面连接性的各种研究发现，并解释回路功能障碍在疾病不同阶段的演变规律。

精神病的发展经历多个在临床和生物学上均有差异的阶段，每个阶段都伴随着回路层面的逐步异常。临床高危状态的特征是精神病症状较轻且功能有所下降，大约20–35%的此类患者会发展为典型的精神病（Hua et al., 2021; Salazar de Pablo et al., 2021）。值得注意的是，丘脑皮层连接异常、前额叶连接减弱以及感觉区域连接增强的核心模式在临床高危状态患者中就已出现，在后来发展成典型精神病的患者中更为明显，且与疾病前驱期的症状严重程度相关（Anticevic et al., 2015）。这些早期改变很可能反映了感觉门控和执行控制功能的初步紊乱。由于这些发现基于丘脑皮层连接性而非直接的丘脑网状核成像结果，将其归因于丘脑网状核介导的门控功能仍属于基于模型的推断。

首次发作的精神病通常标志着病情进入幻觉、妄想和思维紊乱明显的阶段，一般发生在青春期晚期或成年早期（Hua et al., 2021; McCutcheon et al., 2020）。在这一阶段，丘脑皮层连接异常更加显著，可能成为阳性症状及认知功能障碍出现的驱动因素（Woodward & Heckers, 2016）。

在慢性精神分裂症中，持续的回路异常以及逐渐加重的皮质功能损害可能导致持续存在的阴性症状和认知衰退。有趣的是，最新证据表明，在疾病早期，皮层下连接异常可能更为突出，而皮质功能障碍则是随着时间逐渐发展的（Sabaroedin et al., 2023; Zhao et al., 2022）。这种从疾病最早期就存在并随病程进展而加重的丘脑皮层双向连接异常，需要一种现有模型尚未完全阐明的回路层面门控机制。

已有几种理论框架可以解释精神病的某些重要方面：异常显著性模型将阳性症状与纹状体多巴胺功能失调联系起来（Kapur, 2003）；预测编码模型则将精神病理解为对感觉信号与预测信号的权重分配不准确（Sterzer et al., 2018）；皮质去抑制模型则将伽马振荡异常和认知功能障碍归因于前额叶PV中间神经元的功能障碍（Lewis et al., 2012）。其他理论框架，如海马体过度活跃模型（Lodge & Grace, 2011）以及幻觉的关联放电解释模型（Ford & Mathalon, 2005），也探讨了精神病病理生理学的不同方面。本综述重点讨论上述三种框架，因为它们与回路层面的丘脑皮层门控机制最为直接相关。海马体过度活跃模型和关联放电模型主要强调皮质间或海马体与前额叶之间的机制，它们可能提供补充性或部分重叠的解释，而非丘脑中继模型的直接替代方案。值得注意的是，海马体过度活跃本身可能通过海马体-前额叶-丘脑通路与丘脑网状核功能相互作用，这与临床前研究结果一致，即切除皮质边缘中间神经元中的NMDAR受体会破坏海马体与前额叶之间的连接（Alvarez et al., 2020），但这种相互作用超出了本综述的讨论范围。

丘脑网状核框架并非取代这些现有模型，而是提出了一种可能的回路层面机制，某些现有模型的作用或许可以通过这一机制实现。以丘脑网状核为中心的框架可从三个方面提供解释。首先，有限的临床前研究提示，丘脑网状核功能障碍可能通过更广泛的丘脑皮层和皮质边缘回路影响多巴胺功能。在一项大鼠实验中，对正常大鼠的丘脑网状核神经周围网进行酶解处理后，出现了与MAM发育模型中观察到的伏隔核多巴胺神经元活动增强相似的现象（Zhu et al., 2021）。这一发现在该实验模型中具有生物学合理性，但并不能证明丘脑网状核功能障碍是人类精神病中多巴胺功能失调的根本原因。两者之间的关系可能是单向的、双向的，也可能是通过更广泛的回路间接实现的，又或者是由共同的上游病理因素导致的（Zimmerman & Grace, 2016）。

其次，丘脑网状核对中继神经元的分级抑制功能实际上是一种增益控制机制（Campbell et al., 2020; Le Masson et al., 2002），它为预测编码模型所描述的精准权重分配失败提供了回路层面的解释基础（Liddle and Sami, 2025; Sterzer et al., 2018）。在预测编码框架中，精神病被理解为无法正确评估预测误差与先验期望的相对重要性，导致感觉信号被过度强调，而自上而下的预测则被低估，从而产生异常的感知推断（Sterzer et al., 2018）。这就需要一种能够动态调节传达到皮层的感官信号增益的神经机制。丘脑网状核在解剖结构和功能上均具备承担这一角色的条件：它可以通过分级且依赖上下文的方式调节丘脑中继神经元的放电强度，进而影响传达到皮质各层的感觉信号增益，用于信息更新。因此，若丘脑网状核介导的增益控制功能出现障碍，就会导致精准权重分配不准确的现象，其原因并非皮质层的推断功能本身出现故障，而是负责处理感官信号的皮层下门控功能出现紊乱。这一机制联系仍有待直接验证，TRN理论是对皮质预测编码模型的补充而非竞争关系；它阐明了一种现有精神疾病预测编码理论尚未涉及的皮层下实现机制（Liddle & Sami, 2025）。值得注意的是，基于阶段的框架预测，TRN相关调控的差异可能与不同临床阶段的精确度加权差异有关，从临床缓解期轻微的不精确性到慢性疾病中严重的感觉推断紊乱，这一预测可通过将感知任务的计算建模与丘脑皮质连接性的同步测量相结合来验证。第三，TRN按功能分为感觉调控（核心）和联想调控（边缘）子网络的结构（Li et al., 2020, Martinez-Garcia et al., 2020），为精神分裂症中观察到的双向丘脑皮质连接紊乱现象——即前额叶连接减弱而感觉运动连接增强——提供了一种合理但目前仍属于推测性的电路层面机制（Avram et al., 2018, Woodward and Heckers, 2016），而这种现象可能无法仅通过皮质PV功能障碍来完全解释（Anticevic & Halassa, 2023）。尽管这种分离在解剖学上有一定依据，但在人类身上尚未得到直接验证，应被视为该框架可验证的关键预测而非已确定的结论。要直接进行验证，就需要对典型临床队列中的丘脑各亚区连接性进行分析，将一级与更高级别的丘脑连接紊乱与症状评分相对应。这些模型并非相互排斥，另一种重要的解释是TRN并非唯一的致病因素，而只是更广泛的皮质-皮层下功能障碍中的一个节点。该框架并未声称TRN功能障碍是唯一或起始的病变部位；TRN异常可能是一种上游诱因，也可能是皮质或纹状体病理的下游结果，或是皮质、丘脑和纹状体回路共同脆弱性的并行表现。不过，皮质和丘脑的PV神经元都对氧化应激引发的病理过程具有相似的易感性。值得注意的是，在氧化还原平衡失调的小鼠模型中，TRN中的小清蛋白阳性神经元在出生后的发育过程中比皮质PV中间神经元更早且更严重地出现PNN结构紊乱（Cabungcal et al., 2019），这表明TRN可能是病理发生的早期部位，不过这种发育顺序是否适用于人类精神分裂症仍需通过长期人类研究来解答。因此，TRN可能成为连接丘脑皮质调控功能障碍与皮质PV回路紊乱的一个潜在交汇点，进而也可能与多巴胺功能异常相关，无论是作为共同氧化应激脆弱性的并行结果，还是其后续的连锁反应（Steullet et al., 2018）。若要进一步支持以TRN为中心的理论，就需要有证据表明TRN的PV/PNN结构存在优先性的病变，存在如睡眠纺锤波这类对TRN敏感的生物标志物，其能够预测症状，且其作用优于整体丘脑或皮质指标，存在与感觉调控或联想调控紊乱相对应的核心/边缘子网络连接异常，以及在针对TRN相关机制进行治疗后这些生物标志物能恢复正常。目前的证据虽支持TRN的重要性，但并未证明其处于核心地位。此处讨论的许多异常也可能源于更广泛的丘脑皮质、皮质-丘脑、海马-丘脑或皮质-纹状体功能障碍。因此，TRN框架应被视为一种补充性的电路层面解释，而非唯一公认的解释。它的价值在于能够提出可验证的预测，从而区分TRN相关机制与其他分布式网络模型。本综述聚焦四个关键问题：首先，TRN中的小清蛋白阳性神经元以及T型钙通道的功能障碍是如何导致精神分裂症中出现前额叶连接减弱而感觉连接增强的现象的？其次，阳性症状、阴性症状和认知症状等不同症状领域与特定的TRN-丘脑皮质回路变化之间存在怎样的关联？第三，TRN功能障碍是如何随时间发展的，从早期的分子变化逐步发展到疾病稳定阶段？第四，针对TRN相关回路进行治疗能否改善症状并恢复功能？总体而言，这些问题旨在超越简单的描述性关联，建立明确的机制性解释。以往的综述大多已经详细描述了精神分裂症中的丘脑皮质连接紊乱、多巴胺功能异常以及中间神经元功能障碍，往往将这些现象视为平行或部分重叠的存在（Anticevic & Halassa, 2023）。虽然这些框架推动了该领域的发展，但并未明确说明这些过程在疾病不同阶段之间是通过何种电路层面机制相互作用的。在本综述中，TRN被提出作为一种潜在的整合节点，多种病理生理过程——包括NMDA受体功能障碍（Nakazawa & Sapkota, 2020）、氧化应激以及PV中间神经元异常（Perkins et al., 2020, Steullet et al., 2017, Steullet et al., 2018）——都可能在此汇聚。此外也探讨了其与多巴胺功能紊乱的可能关联，不过这一部分仍属于推测性内容，目前主要依赖于有限的临床前研究证据（Zhu et al., 2021）。该框架并不认为这些过程在所有患者身上必然会直接相互作用或相互强化，也不排除皮质或纹状体层面存在平行的病理过程。相反，它将TRN功能障碍视为在更广泛的分布式回路病理中，一个在机制上可深入研究且临床上尚未得到充分探索的潜在交汇点（Anticevic & Halassa, 2023）。该框架提出了可验证的预测，将TRN的细胞机制——包括PV中间神经元功能障碍、NMDA受体功能减退以及T型钙通道异常——与回路层面的连接紊乱、睡眠纺锤波等振荡异常以及特定的症状领域联系起来。通过将分子、回路和临床层面整合到一个统一的模型中，本综述旨在超越简单的描述性关联，建立一种能够产生具体、可证伪预测的精神分裂症病理机制解释（Abdelaal et al., 2022, El Khoueiry et al., 2022, Thankachan et al., 2019）。