高频视觉刺激可增加内侧颞叶涟漪振荡密度

《Communications Medicine》：High-frequency visual stimulation can increase medial temporal lobe ripple oscillation density

　　

背景：闪烁视觉刺激可以诱发神经振荡，这可能影响正在进行的脑活动。在涟漪频段（80–180 Hz）的神经振荡电极记录显示，这些高频振荡出现在新皮层和海马中，它们能长距离相位同步，并且在清醒状态下，新皮层中的涟漪振荡常在海马之前发生。因此，新皮层涟漪振荡可能传播到感觉区域之外，诱导海马产生涟漪振荡。方法：为了检验视觉刺激诱发的新皮层涟漪振荡能诱导海马涟漪振荡的假设，研究人员在人类被试中开展了一项探索性实验（N=8），使用超高频率视觉刺激诱发通过植入海马内或附近的电极记录的涟漪振荡。尽管海马涟漪振荡，即所谓的尖波涟漪（SWRs），大多出现在安静休息或慢波睡眠期间，但研究人员旨在通过视觉刺激在清醒状态下增加其丰度。研究人员假设，超高频率视觉刺激会增加相对于睁眼静止状态基线的尖波涟漪数量。结果：在这项探索性和初步研究中，研究人员观察到在刺激期间，每秒钟的尖波涟漪数量显著多于刺激前后的静止状态基线。结论：刺激期间尖波涟漪数量的增加表明，超高频率视觉刺激可以作为一种安全的非侵入性工具来影响尖波涟漪，这为改善记忆提供了潜力。

**论文解读：超高频率视觉刺激对内侧颞叶涟漪振荡的调控作用**

**研究背景与问题**
记忆巩固和回忆依赖于海马尖波涟漪（sharp-wave ripples, SWRs），这是一种短暂（约100毫秒）的高频（人类中约80–180赫兹）同步振荡，伴随大振幅尖波。已有研究证实，SWRs在记忆编码后的数量与回忆项目数强相关，且小鼠实验中增加SWRs数量或持续时间可正向影响学习记忆，而损伤SWRs则抑制记忆提取。此外，SWRs在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）中数量、功率和频率均降低，可能与认知障碍相关。尽管侵入性刺激（如光遗传学、电刺激）可诱导SWRs，但这些方法不适用于人类或难以作为早期干预手段。非侵入性刺激（如重复经颅磁刺激）或视觉γ频段刺激虽显示认知改善潜力，但其作用机制尚不明确。因此，现有方法无法直接靶向记忆的神经机制，存在安全性、易用性与机制特异性之间的缺口。研究人员提出一种非侵入性超高频率视觉刺激（UHV-stimulation），利用强度调制光脉冲，在视觉刺激频率范围内（80–180赫兹）同步诱发新皮层涟漪振荡，进而可能通过新皮层-海马连接诱导海马SWRs，以验证其能否增加SWRs密度，为改善记忆提供新途径。

**研究内容与结论**
研究人员在8名药物难治性癫痫患者中开展探索性实验，通过植入海马内或附近的深度电极（sEEG）或卵圆孔电极（FO）记录神经活动。参与者接受两种刺激模式（全圆FC和下半圆BH）和两种频率（120赫兹、144赫兹）的UHV-stimulation，并记录刺激前和刺激后的静息基线。结果显示，与基线相比，刺激期间每秒SWRs数量显著增加，尤以144赫兹下半圆刺激条件最明显，增幅达56.41%。此外，SWRs的功率、振幅、频率和持续时间在刺激和基线间无差异，表明刺激并未诱发人工振荡，而是增强了SWRs的自然发生。相关分析发现，SWR密度与视觉诱发电位（ERP）振幅呈负相关，与ERP峰值潜伏期呈正相关，提示高SWR密度的通道可能远离直接视觉输入。该研究发表在《Communications Medicine》，首次证明UHV-stimulation可安全、非侵入性增加人类海马SWRs密度，为记忆改善和AD干预提供潜在工具。

**主要技术方法**
研究人员采用超高频率视觉刺激（UHV-stimulation），基于稳态视觉诱发电位（SSVEP）原理，通过空间相位移动刺激相邻视网膜区域，以非侵入方式诱发高频振荡。实验使用PsychoPy软件呈现刺激，刺激频率为120赫兹或144赫兹，屏幕刷新率对应分段显示。数据预处理使用FieldTrip工具箱，包括降采样至1000赫兹和双极参考。SWR检测基于80–180赫兹带通滤波、希尔伯特变换和平滑处理，阈值设为3个标准差，排除伪迹和短事件。样本来自8名参与者（5女3男，21–62岁），电极植入位置为内侧颞叶（海马内或附近），共51个双极通道，其中42个视觉响应通道用于分析，最终40个通道纳入统计。统计采用线性模型和Wald F检验，校正重复测量，并计算效应量。

**研究结果**
**描述性结果**：共分析40个通道，平均SWR密度为每秒0.070（标准差0.093），范围0.005–0.564，低于其他研究，可能因电极位置或记录时长。SWR间隔平均为11.877秒（中位数4.792秒）。

**UHV-stimulation对SWR数量的影响**：比较不同刺激频率，发现频率因素显著影响SWR数量（F(2,56)=5.1184, p=0.0091），144赫兹刺激高于120赫兹（t(56)=3.177, p=0.0073, Cohen's d=0.577）。比较刺激条件，无显著差异（F(2,57)=0.7013, p=0.5002）。按条件分层分析，下半圆（BH）刺激下，频率效应显著（F(2,60)=9.9991, p=0.0002），144赫兹显著高于基线（t(60)=3.383, p=0.0025）和120赫兹（t(60)=4.209, p=0.0003）。全圆（FC）刺激下无显著效应（F(2,63)=0.3599, p=0.6992）。基线前后比较无差异（t(60.961)=0.0437, p=0.9652），排除疲劳影响。SWR功率、振幅、频率和持续时间在条件间无差异。

**SWR数量与ERP振幅和潜伏期的相关性**：Pearson相关分析显示，SWR密度与ERP振幅负相关（r=-0.3765, p=0.0166），与ERP峰值潜伏期正相关（r=0.3162, p=0.0468）。高SWR密度通道的ERP峰值较晚且振幅较小，提示这些通道可能远离视觉输入结构。

**讨论与结论**
讨论部分指出，UHV-stimulation增加SWR密度但不改变其属性，提示刺激促进自然SWR发生而非强制振荡。144赫兹下半圆刺激的有效性可能归因于避免信号抵消和接近视觉系统共振频率（36赫兹）。研究存在局限性，如SWR检测阈值可能过严、记录时长较短、无法区分典型SWRs和高频振荡、药物状态未记录等。尽管有不足，但UHV-stimulation显示出高安全性，未诱发不良反应，且基于视觉刺激的机制明确。未来研究应优化刺激模式、探索更自然刺激、采用双盲设计和非侵入记录方法。结论部分强调，已有证据支持增加SWRs数量有益于记忆和AD认知症状，本研究初步证明UHV-stimulation可增加SWRs且无副作用，为记忆改善提供了非侵入性新工具。该研究的创新性在于直接靶向记忆神经机制，区别于其他非特异性干预，具有潜在临床应用价值。