《Pathology - Research and Practice》：MARCH1 promotes malignant progression in lung adenocarcinoma by regulating PLPP3 ubiquitination
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•PLPP3表达上调可抑制肺腺癌的恶性进展•PLPP3表达升高会促进肺腺癌细胞发生铁死亡•MARCH1可促进PLPP3的泛素化及降解•MARCH1通过抑制PLPP3表达来推动肺腺癌细胞生长及肿瘤形成引言肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的亚型，其全球发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居前列[
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PLPP3表达上调可抑制肺腺癌的恶性进展
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PLPP3表达升高会促进肺腺癌细胞发生铁死亡
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MARCH1可促进PLPP3的泛素化及降解
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MARCH1通过抑制PLPP3表达来推动肺腺癌细胞生长及肿瘤形成
引言
肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的亚型，其全球发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居前列[1]。该疾病的发病机制较为复杂，病情发展具有高度侵袭性，且早期症状往往不明显。多数患者在疾病晚期才被诊断出来，预后较差[2]、[3]。在分子层面，肺腺癌是研究最为透彻的肺癌亚型，也因此拥有最先进的靶向治疗手段[4]。因此，研究肺腺癌的发病机制并寻找分子靶点具有重要的临床意义。
磷脂磷酸酶3属于脂质磷酸酶家族中的膜结合型脂质磷酸酶[5]。它的主要功能是降解重要的细胞外脂质信号分子，在包括血管发育[6]、炎症反应[7]以及癌症进程[8]在内的多种生理和病理过程中发挥着关键调节作用。先前的研究表明，由于PLPP3表达水平较低，免疫细胞难以进入肿瘤微环境，从而导致肿瘤细胞无法被有效清除，最终影响患者的治疗效果[9]。此外，在肺腺癌中，PLPP3的表达与肿瘤浸润免疫细胞的数量呈正相关[10]。这些研究都表明PLPP3在肿瘤发展中起着重要作用，但其在肺腺癌中的具体功能仍有待进一步探究。
膜相关RING-CH-1即MARCH1，是一种在免疫细胞中高表达的E3泛素连接酶[11]。它的核心功能是通过泛素化作用，促使细胞表面的重要免疫分子如主要组织相容性复合体II发生内化并降解，从而抑制抗原呈递和免疫反应[12]。在癌症研究中，MARCH1主要起促进肿瘤发展的作用——它在胃癌中可通过激活Wnt/β-catenin信号通路来维持干细胞的特性并促进细胞增殖[13]；在肝癌中，则通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/β-catenin信号通路来推动肿瘤进展[14]；同时它还能通过诱导MYC靶标1的降解来促进急性髓系白血病的进展[15]。此外，MARCH1在肿瘤微环境中也发挥着重要作用，例如作为一种新的与免疫相关的预后标志物，它参与形成了肺腺癌中的炎症性肿瘤微环境[16]。本研究的分析结果表明，MARCH1可能作为一种E3泛素连接酶来调节PLPP3的功能，不过目前尚不清楚MARCH1是否是通过诱导PLPP3的泛素化降解来推动肺腺癌的发展的。
本研究旨在通过体内和体外实验阐明MARCH1/PLPP3在肺腺癌中的调控机制，从而为该疾病的研究和治疗提供新的靶点。
章节摘要
肺腺癌中PLPP3表达下调
为了测定肺腺癌中PLPP3的表达水平，研究者利用GEPIA数据库对比了347份正常肺组织样本和483份肺腺癌肿瘤组织样本中的PLPP3 mRNA水平。分析结果显示，与正常组织相比，肿瘤组织中的PLPP3 mRNA表达显著降低（见图1A）。进一步对多个独立的GEO数据集进行分析后也发现，与GEPIA的数据一致，GSE29247和GSE21933数据集中的肿瘤样本同样存在PLPP3 mRNA表达下降的现象（
讨论
作为非小细胞肺癌中最常见的亚型，肺腺癌具有发病隐匿、异质性高的特点，其恶性进展的核心机制在于驱动基因的异常调控[17]、[18]、[19]、[20]。尽管靶向治疗已经取得了显著进展，但药物耐药性问题依然十分突出，这进一步凸显出寻找新型治疗靶点的迫切需求[21]。本研究证实，E3泛素连接酶MARCH1可通过以下途径推动肺腺癌的进展……
伦理审批与知情同意
人类受试者部分：本研究已获得遂宁中心医院伦理委员会的批准。所有涉及人类肺组织样本的操作均遵循《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的要求。在采集样本前，所有患者都签署了书面知情同意书。为保护患者隐私，所有组织样本都经过了彻底的匿名处理。
动物实验部分：所有的动物实验也都获得了遂宁中心医院动物实验伦理委员会的批准
数据与材料的获取方式
本研究过程中生成的分析数据，可在合理申请的情况下从通讯作者处获取。
资金支持
本研究得到了重庆市自然科学基金（编号NO.CSTB2023NSCQ-MSX0821）、重庆市沙坪坝区2024年度科医联合研究重点项目（编号NO.2024SQKWLHZD003）以及重庆市科医联合研究项目的资助（编号NO.2026MSXM155）。
CRediT作者贡献说明
李毅：文章撰写与编辑、原始稿件撰写、数据可视化、结果验证、研究监督、项目管理、方法设计、实验实施、概念构思。 杨静贤：文章撰写与编辑、原始稿件撰写、数据可视化、结果验证、研究监督、方法设计、实验实施、正式分析、数据整理、概念构思。 王霞：文章撰写与编辑、原始稿件撰写、数据可视化、结果验证、研究监督、资源协调、实验实施、正式分析
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
李毅|杨静贤|王霞|孔凌霜|邓浩月
