EGCG通过激活不依赖于BAT的产热机制，并重塑皮下脂肪组织中的免疫微环境，从而对抗肥胖

《Phytomedicine》：EGCG combats obesity by triggering a BAT-independent thermogenic switch and remodeling the immune microenvironment in subcutaneous adipose tissue

　　摘要
背景：功能异常的脂肪组织会引发肥胖相关的代谢与免疫紊乱。适应性产热是一种具有前景的疗法，但其效果受到棕色脂肪组织活性较低的限制。表没食子儿茶素没食子酸酯具有抗肥胖作用，但目前尚不清楚它是否能触发不依赖棕色脂肪组织的产热机制，并改变脂肪组织的免疫代谢环境。
目的：本研究旨在探讨EGCG是否通过重塑免疫代谢微环境并激活不依赖棕色脂肪组织的产热机制来对抗饮食诱导的肥胖。
方法：在本研究中，高脂饮食诱导的肥胖C57BL/6J小鼠分别通过灌胃（5组，每组8–12只，干预8周）和饮食给予（4组，每组8只，干预12周）EGCG，同时进行细胞实验。我们评估了EGCG对代谢参数、能量消耗、脂肪组织褐变、巨噬细胞浸润、氧化应激以及线粒体生物合成的影响。此外，还通过相关性分析、蛋白质-蛋白质相互作用网络分析及分子对接技术筛选关键靶点。
结果：研究表明，EGCG通过双重机制对抗饮食诱导的肥胖。首先，EGCG通过抑制巨噬细胞浸润、减轻氧化应激和细胞凋亡，缓解脂肪组织炎症，从而重塑免疫微环境。更为重要的是，EGCG能够激活不依赖棕色脂肪组织的产热途径。在体内棕色脂肪组织被阻断的模型中，EGCG可独立于棕色脂肪组织功能增加全身能量消耗，并促进皮下白色脂肪组织中的米色脂肪生成。体外研究进一步证实，EGCG可直接刺激源自皮下白色脂肪组织前体细胞的脂肪细胞的产热能力。
结论：本研究表明，EGCG可减轻脂肪组织炎症，并激活皮下白色脂肪组织中强大的不依赖棕色脂肪组织的产热程序。这一不依赖棕色脂肪组织的机制体现了EGCG在应对代谢功能障碍方面的多靶点潜力。

引言
肥胖是一种慢性代谢性疾病，其特征为能量过剩、全身性炎症及代谢紊乱。尽管采取了多种生活方式干预措施，但持续减重仍十分困难，导致全球肥胖患病率不断上升（Wen等人，2022）。该疾病的根本原因在于脂肪组织功能异常：脂肪细胞肥大会导致缺氧、氧化应激以及促炎免疫细胞的聚集，形成恶性循环，进而损害胰岛素敏感性和能量平衡。这些病理变化会破坏内分泌微环境。肥大的脂肪细胞会分泌更多的促炎脂肪因子（Francisco等人，2018）、抵抗素（Ren等人，2022），同时减少抗炎脂肪因子的分泌（Khoramipour等人，2021），还会释放游离脂肪酸和趋化因子，吸引M1型巨噬细胞进入（Luo等人，2024）。因此，这种炎症环境会通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α介导的线粒体生物合成，以及诱发活性氧导致的线粒体损伤，直接阻碍适应性产热（Dumesic等人，2025；Liu等人，2023）。鉴于棕色脂肪组织在能量消耗中的重要作用，恢复其产热功能被认为是一种极具前景的治疗策略。

然而，临床证据表明，单独激活棕色脂肪组织只能带来有限的持续减重效果（Harb等人，2023）。多种因素制约着以棕色脂肪组织为靶点的干预策略：成年人体内棕色脂肪组织的含量和活性较低（Lichtenbelt等人，2009；Waki等人，2018），激活的特异性不足（Hossain等人，2026），且其对总能量消耗的贡献也很小。因此，研究重点逐渐转向促进白色脂肪组织的“米色化”。白色脂肪组织在结构和功能上存在差异，内脏白色脂肪组织的炎症活性更高，产热反应更迟缓，米色化能力也较弱（Emont等人，2022）。相比之下，皮下白色脂肪组织具有更高的可塑性，基础炎症水平更低，且富含能促进米色分化的抗炎M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Cai等人，2024a；Fang等人，2020）。此外，皮下白色脂肪组织中含有大量能够分化为产热米色脂肪细胞的脂肪干细胞/前体细胞（Oguri等人，2020）。除了传统的解偶联蛋白1通路外，米色脂肪细胞还利用其他不依赖解偶联蛋白1的机制，如钙离子无效循环、肌酸激酶B介导的反应以及甘油三酯/脂肪酸循环（Bunk等人，2025；Ikeda等人，2017）。因此，皮下白色脂肪组织是诱导米色脂肪生成及开发抗肥胖干预措施的理想靶点。

多酚类物质可通过调节参与脂质合成、降解、吸收和运输的信号通路，有效改善全身脂质代谢紊乱（Wu等人，2025；Xie等人，2021），同时还能通过调控肠道微生物群、发挥抗氧化作用以及抗炎效应产生协同作用（Huang等人，2025；Ye等人，2026；Fidelis等人，2020；Ye等人，2024）。绿茶中最主要的多酚——表没食子儿茶素-3-没食子酸酯，具有多种代谢调节作用，包括抗氧化、抗炎、调节脂肪组织功能以及促进产热。EGCG通过涉及AMP激活的蛋白激酶、Sirtuin 1、p38丝裂原活化蛋白激酶以及PGC1α信号节点的多路径网络来调节产热能力，从而提升整体产热潜力。在神经层面，EGCG可通过抑制下丘脑中的炎症相关通路，改善神经元功能，并增强交感神经系统对棕色脂肪组织的调控作用（Zhou等人，2018a）。它还能增加线粒体DNA的拷贝数，进而增强棕色脂肪组织介导的全身产热作用（Lee等人，2017a）。在外周脂肪组织中，EGCG可上调附睾白色脂肪组织中的核因子红系2相关因子2通路，以增强抗氧化防御能力（Wang等人，2021）；在皮下白色脂肪组织中，则可促进PGC1α的表达，并激活下游的cAMP/PKA和PI3K/Akt通路，从而增强线粒体功能并诱导米色化（Li等人，2018a）。在细胞层面，EGCG可激活3T3-L1前脂肪细胞中的p38丝裂原活化蛋白激酶通路（Peng等人，2025），还可直接结合并抑制Notch1基因的表达，促使前脂肪细胞向米色脂肪细胞分化（Wang等人，2024a）。此外，脂肪组织间的旁分泌信号也有助于协调调控：活化的米色脂肪细胞会分泌特定的脂肪因子（如Neuregulin 4），促进M2型巨噬细胞的极化，进而优化组织微环境并形成正反馈循环（Cai等人，2024b）。

尽管目前已对EGCG诱导白色脂肪组织米色化的机制有了较为深入的了解，但仍存在一些关键的知识空白。首先，现有研究主要描述了EGCG处理后的表型变化，对于驱动白色脂肪组织米色化的信号传导途径的研究还不够深入。其次，大多数研究仅聚焦于单一脂肪组织类型，缺乏针对不同脂肪组织类型（皮下白色脂肪组织、内脏白色脂肪组织及棕色脂肪组织）的系统性比较分析，各脂肪组织类型的特异性调控模式尚不明确，这限制了对EGCG“组织靶向”效应的全面理解。EGCG诱导的能量消耗中，依赖棕色脂肪组织的产热途径与不依赖棕色脂肪组织的产热途径所起的作用比例也尚未得到量化。第三，虽然EGCG的抗炎和抗氧化作用已被充分证实，但改善脂肪组织的炎症/氧化微环境与随后增强皮下白色脂肪组织产热能力之间的因果关系尚未得到严格验证。因此，EGCG作用于脂肪组织微环境以促进米色化的分子网络仍有待系统研究。

鉴于针对皮下白色脂肪组织的干预措施具有显著的治疗潜力，我们推测EGCG通过双重机制促进皮下白色脂肪组织米色化：一是缓解脂肪组织炎症和氧化应激，二是激活传统及非传统的产热途径。本研究旨在填补这些知识空白，阐明EGCG调节皮下白色脂肪组织可塑性和产热功能的分子机制。我们利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，全面评估了EGCG对体重、能量代谢、线粒体功能及巨噬细胞浸润的影响，并系统分析了皮下白色脂肪组织、内脏白色脂肪组织及棕色脂肪组织的产热特征。