《MedComm》：Reactive Cutaneous Capillary Endothelial Proliferation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Patients Treated With Camrelizumab-Based Therapy: A Pooled Analysis of Two Phase 3 Trials
编辑推荐：
反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）是与卡瑞利珠单抗相关的最常见的免疫相关不良事件，并与良好的预后相关。研究人员对两项3期随机试验（ESCORT [NCT03099382] 和 ESCORT-1st [NCT03691090]）进行了汇总分析，以评估接受卡
反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）是与卡瑞利珠单抗相关的最常见的免疫相关不良事件，并与良好的预后相关。研究人员对两项3期随机试验（ESCORT [NCT03099382] 和 ESCORT-1st [NCT03691090]）进行了汇总分析，以评估接受卡瑞利珠单抗为基础治疗的晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中RCCEP的临床特征和预后相关性。共纳入526例接受卡瑞利珠单抗（单药或联合化疗）治疗的患者。根据RCCEP状态比较客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。采用逆概率治疗加权（IPTW）调整基线不平衡，并进行2个月界标分析以减少领先时间偏倚。总体而言，420例患者（79.8%）发生了RCCEP，多数为1–2级（99.0%），无RCCEP相关治疗中断。中位发病时间为1.18个月，持续时间为3.12个月。RCCEP阳性患者显示出更高的ORR（52.4% vs. 26.4%）、更长的PFS（5.55 vs. 1.94个月；HR = 0.45）和OS（13.40 vs. 6.11个月；HR = 0.47），界标分析后结果一致。这些发现表明，RCCEP频繁发生但可控，可能作为卡瑞利珠单抗在ESCC中获益的潜在治疗中生物标志物。
**论文解读：卡瑞利珠单抗治疗食管鳞癌中反应性皮肤毛细血管内皮增殖的临床意义**
**研究背景与问题**
食管癌是全球癌症相关死亡的第七大原因，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是亚洲的主要亚型。尽管多模式治疗取得进展，但晚期或转移性ESCC的预后仍然不佳。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是靶向程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体PD-L1的单克隆抗体，已改变局部晚期和转移性病例的治疗格局。卡瑞利珠单抗（一种人源化抗PD-1单克隆抗体）在ESCC中显示出显著临床获益，基于3期ESCORT和ESCORT-1st试验的积极结果，已获批作为一线和二线治疗选择。随着ICI治疗的广泛应用，免疫相关不良事件（irAEs）的临床认识日益重要。反应性皮肤毛细血管内皮增殖（RCCEP）是卡瑞利珠单抗治疗中独特且最常见的不良事件，表现为毛细血管内皮细胞异常增殖，通常轻微且自限性，但其视觉上引人注目的表现可能影响治疗依从性。越来越多的证据提示，irAEs的发生可能作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗反应的预测标志物，在多种恶性肿瘤中观察到irAEs与生存改善相关。然而，针对ESCC患者中RCCEP与疗效之间关系的研究较少。因此，研究人员利用两项3期试验的汇总数据，系统评估RCCEP的临床特征及其与生存结局的相关性，以优化治疗方案并提高患者依从性。
**研究内容与结论**
研究人员对两项多中心随机对照3期试验（ESCORT和ESCORT-1st）进行了事后探索性汇总分析，纳入526例接受卡瑞利珠单抗（单药或联合化疗）的晚期ESCC患者。主要发现：RCCEP发生率高达79.8%，其中99.0%为1–2级，中位发病时间为1.18个月，中位持续时间为3.12个月，无患者因RCCEP中断治疗。经逆概率治疗加权（IPTW）调整后，RCCEP阳性患者客观缓解率（ORR）显著更高（52.03% vs. 28.32%），无进展生存期（PFS）中位数更长（5.55个月 vs. 1.94个月，HR=0.45），总生存期（OS）中位数更长（13.40个月 vs. 6.11个月，HR=0.47）。2个月界标分析进一步证实RCCEP与生存获益的关联，尤其是在OS方面（HR=0.57）。这些结果提示，RCCEP是卡瑞利珠单抗治疗ESCC的潜在治疗中生物标志物，其发生与更优的治疗疗效相关。论文发表在《MedComm》。
**关键技术方法**
研究采用的主要方法包括：1）汇总分析：整合两项3期随机对照试验（ESCORT [NCT03099382] 和 ESCORT-1st [NCT03691090]）的个体患者数据，样本来源为中国的多中心队列。2）逆概率治疗加权（IPTW）：通过逻辑回归计算倾向评分，纳入ECOG体能状态（0 vs. 1）和基线肝转移（无 vs. 有）作为协变量，以平衡组间基线差异。3）界标分析：基于中位首次RCCEP发病时间（2个月）设定界标，仅纳入界标后存活且无进展的患者，以减少领先时间偏倚。4）Kaplan-Meier法估计生存曲线，Cox比例风险模型计算风险比（HR），Clopper-Pearson法计算ORR的95%置信区间。
**研究结果**
**2.1 患者特征与RCCEP临床特征**
共526例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，其中420例（79.8%）发生RCCEP，106例未发生。经IPTW后，两组基线特征均衡（标准化均差SMD<0.1）。RCCEP患者中，84.8%为1级，14.3%为2级，仅1.0%为3级，无4级或5级事件。中位首次发病时间1.18个月，中位病灶持续时间3.12个月，无需因RCCEP中断治疗。
**2.2 RCCEP与卡瑞利珠单抗疗效的相关性**
IPTW后，RCCEP阳性组ORR为52.03%（95% CI 47.25–56.80），显著高于阴性组的28.32%（95% CI 19.71–36.93）。RCCEP阳性组中位PFS为5.55个月，阴性组为1.94个月（HR=0.45，p<0.001）；中位OS分别为13.40个月和6.11个月（HR=0.47，p<0.001）。按治疗线（一线与二线）分层分析结果一致。
**2.3 界标分析**
以2个月为界标，IPTW后RCCEP阳性组PFS风险比（HR）为0.69（95% CI 0.47–1.02，p=0.075），OS风险比为0.57（95% CI 0.44–0.75，p<0.001），表明RCCEP与生存获益趋势一致，尤其在OS方面。
**讨论与结论**
讨论部分总结：该研究证实RCCEP在ESCC中发生率高达79.8%，且与卡瑞利珠单抗疗效显著相关。RCCEP的发生机制可能涉及卡瑞利珠单抗介导的免疫再激活促进血管内皮生长因子A（VEGF-A）释放，以及其与VEGFR2和FZD5的潜在相互作用。联合VEGFR抑制剂阿帕替尼可显著降低RCCEP发生率。RCCEP通常轻微且自限性，管理应以内科观察为主，避免因美观问题中断治疗。研究局限性包括：仅纳入中国人群，需多区域验证；未完全排除其他irAEs的混杂效应；未分析RCCEP异质性（如严重程度、数量、分布）；缺乏相关生物标志物数据。
研究结论翻译：综上所述，这项3期临床试验数据的汇总分析提供了强有力的证据，表明RCCEP（一种与卡瑞利珠单抗相关的独特irAE）在ESCC患者中高度流行，并与卡瑞利珠单抗为基础治疗的改善结局密切相关。尽管患者从卡瑞利珠单抗（单药或联合化疗）中获得临床获益，但RCCEP的发生与更优的治疗疗效相关。这些发现支持RCCEP作为治疗中生物标志物的潜力，并强调需要进一步开展机制性和干预性研究，以优化其在卡瑞利珠单抗免疫治疗中的应用。
