《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Peripheral GDF15 as an early biomarker for brain disorders: A large prospective cohort study
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•血浆中GDF15水平升高与脑部疾病风险增加相关。•脂质和炎症生物标志物在部分程度上介导了GDF15相关的风险。•孟德尔随机化分析表明GDF15是一种生物标志物，而非致病因素。引言随着全球人口老龄化进程的加速，脑部疾病——尤其是痴呆症、帕金森病、中风、焦虑症、抑郁症和癫痫等神经和
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血浆中GDF15水平升高与脑部疾病风险增加相关。
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脂质和炎症生物标志物在部分程度上介导了GDF15相关的风险。
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孟德尔随机化分析表明GDF15是一种生物标志物，而非致病因素。
引言
随着全球人口老龄化进程的加速，脑部疾病——尤其是痴呆症、帕金森病、中风、焦虑症、抑郁症和癫痫等神经和精神疾病——的负担大幅增加（Olesen和Leonardi，2003；Partridge等人，2018）。这些疾病共同构成了全球范围内导致残疾的首要原因，也是第二大死亡原因，给临床、社会和经济带来了巨大影响（Zhang等人，2023a）。因此，脑部疾病对医疗系统构成了日益严峻的挑战，迫切需要进一步了解、预防和管理这类疾病，以减轻其带来的全球性负担（1）。
生长分化因子15属于转化生长因子-β超家族，是一种具有多种功能的中介素。最初，它被认定为巨噬细胞活化及炎症反应的标志物，如今则被认为是一种能响应压力并参与多种疾病病理过程的分子（Bootcov等人，1997）。在肥胖、衰老、痴呆症以及心血管代谢疾病等存在代谢和炎症压力的情况下，血液中的GDF15水平会显著升高（Kleinert等人，2018；Wang等人，2021；Conte等人，2022；Ho等人，2025）。从机制上来看，GDF15通过胶质细胞来源的神经营养因子家族受体α样蛋白及其共受体RET传递信号，而GFRAL主要表达于脑干的后脑区域，如延髓和孤束核，从而建立了外周代谢压力与中枢神经系统调控之间的直接生物学联系（Johnen等人，2007；Emmerson等人，2017；Yang等人，2017）。与这一机制相符的是，大量流行病学证据表明GDF15水平会随年龄增长而上升，且老年人血液中GDF15水平升高与认知功能下降有关（Fuchs等人，2013；Jiang等人，2016；Conte等人，2022）。除了神经退行性疾病外，GDF15水平的改变还可能与抑郁症和双相情感障碍等精神疾病的病程及症状表现相关，这可能是由于它对神经炎症通路的调节作用所致（Costanzi等人，2025；Azars?z等人，2026）。综合这些研究结果，GDF15作为一种生物标志物，在脑部相关疾病研究中具有重要的研究价值和应用前景（Lockhart等人，2020）。此外，外周组织中GDF15的表达还会受到性别和生活方式因素的影响，这进一步凸显了其调控机制的复杂性（Cai等人，2021；Herpich等人，2021）。
最近，英国生物银行开展的一项大规模血浆蛋白质组图谱研究，明确了数千种蛋白质与数百种疾病之间的关联，其中包括神经和精神疾病（Deng等人，2025）。虽然这项研究建立了广泛的蛋白质与疾病之间的关联，但像GDF15这样的特定蛋白质在脑部疾病中的作用仍有待明确。作为规模庞大且特征明确的队列，英国生物银行为研究外周GDF15与脑部疾病之间的关联以及背后的生物学机制提供了独特平台。我们利用英国生物银行的大规模血浆蛋白质组数据，系统地分析了血液中GDF15水平与多种脑部疾病之间的关联。同时，我们还进行了中介分析，以确定可能存在于这些关联背后的血液生化标志物，并运用单样本孟德尔随机化分析来加强因果推断。通过这一整合性研究框架，我们旨在阐明GDF15在脑部疾病发病机制中的潜在作用，以及它作为候选生物标志物和治疗靶点的价值。
章节要点
研究对象
本研究参与者来自英国生物银行，这是一个由英格兰、苏格兰和威尔士地区招募的、包含50多万名37至73岁个体的大型前瞻性队列。2006年至2010年间，所有参与者都接受了全面的基线评估，内容包括填写关于健康状况和生活方式因素的触摸屏问卷、采集血液样本以及进行多项身体检查。英国生物银行的相关研究已获得西北多中心机构的批准
基线特征
在大约14年的中位随访期内，共有6939名参与者（占比15.8%）患上了脑部疾病。其中最常见的疾病为中风（4.8%）、焦虑症（4.6%）和抑郁症（4.5%），其次是血管性认知障碍（2.4%）、睡眠障碍（2.4%）、帕金森病（1.4%）、阿尔茨海默病（1.3%）以及癫痫（0.7%）。不同疾病的平均随访时间相近，介于14.05年到14.28年之间（见补充表4）。如表1所示，GDF15水平较高的参与者通常年龄更大
讨论
在这项具有约14年中位随访期的较大规模前瞻性队列研究中，我们全面分析了外周GDF15水平与新发脑部疾病风险之间的关联。研究发现，较高的GDF15水平与各类脑部疾病以及包括血管性认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、中风和癫痫在内的多种神经和精神疾病的风险显著且持续地相关。这些
结论
综上所述，长期随访过程中，血液中GDF15水平升高与多种新发脑部疾病的风险显著增加相关。这些关联部分是由代谢、炎症及免疫相关通路介导的。孟德尔随机化分析并未支持基因预测的GDF15在大多数脑部疾病中起因果作用；尽管在焦虑症方面存在不一致结果，但这可能意味着血液中GDF15水平升高主要是对某些因素的下游反应
CRediT作者贡献说明
郭欣如：论文撰写——初稿、方法学、正式分析、数据整理。吴松雨：可视化、软件应用。孙周阳：可视化、数据整理。贾婷艺：可视化、方法学。欧阳逸鑫：软件应用、数据整理。张梦然：方法学。寇长贵：论文撰写——审阅与编辑、资金获取、概念设计。白伟：论文撰写——审阅与编辑、概念设计。
伦理审批与知情同意
本研究使用的数据来自英国生物银行（申请编号452018），该研究已获得伦理审批（审批编号21/NW/0157），并且所有参与者都签署了知情同意书。本研究是按照《赫尔辛基宣言》的要求开展的。
作者声明
白伟和寇长贵负责研究的构思与设计。郭欣如和吴松雨负责撰写论文主体内容。贾婷艺和孙周阳负责制作图表。欧阳逸鑫和张梦然负责准备补充材料。所有作者都对论文进行了审阅。
资金支持
本研究得到了中国国家自然科学基金的支持（项目编号82073644）。
Xinru Guo|Songyu Wu|Zhouyang Sun|Tingyi Jia|Yixin Ouyang|Mengran Zhang|Changgui Kou|Wei Bai
