综述：弥合模型性能与临床实践之间的差距：人工智能模型用于药物间相互作用预测的范围综述

《Research in Social and Administrative Pharmacy》：Bridging the Gap Between Model Performance and Clinical Practice: A Scoping Review of Artificial Intelligence Models for Drug–Drug Interaction Prediction

　　

药物间相互作用（DDIs）是可预防药物不良事件的重要来源，在临床实践中仍难以处理。传统的基于规则的临床决策支持系统常与高假阳性率及超过90%的警报忽略率相关，导致警报疲劳。人工智能（AI）方法越来越多地被应用于DDI预测；然而，其方法学稳健性与临床就绪度仍不明确。本范围综述系统梳理了基于AI的DDI预测研究，考察了输入特征、训练策略、验证方法、性能指标和临床适用性。在五个数据库筛选的963条记录中，131项研究符合纳入标准。深度学习模型占主导（82项，62%），监督学习（118项，90%）和内部验证（108项，82%）最为常见。大多数研究依赖基于化学结构的特征和精选知识库（尤其是DrugBank），而只有18项（13.7%）研究纳入患者水平变量。尽管25项（19%）研究报告了AUROC、AUPR和F₁-score≥0.90，但这些结果大多来自内部验证的数据集，外部或临床验证有限。基于AI的DDI预测研究显示出相当高的方法学复杂性，但仍受患者情境化有限、可解释性挑战和外部验证不足的制约，凸显了算法性能与临床适用性之间的转化鸿沟。

Introduction（引言）

药物错误是全球患者伤害与可预防危害的重要原因。药物间相互作用（DDI）是药物相关伤害的重要贡献因素，临床上有必要区分潜在DDI与具有临床意义的DDI。DDI与多重用药在各年龄组均普遍存在。传统的电子DDI核查工具和基于规则的临床决策支持系统（CDSS）常出现高假阳性率、警报忽略率超过90%的问题，且难以评估多药联合的累积风险。传统实验研究和临床试验耗时且资源密集。人工智能（AI）方法，包括机器学习、深度学习和自然语言处理，为DDI预测提供了可扩展的数据驱动途径。既有综述多聚焦算法和架构，本范围综述则系统梳理AI模型在DDI预测中的开发与评价特征。

Methods（方法）

本范围综述依据Joanna Briggs Institute（JBI）范围综述指南制定研究方案，并按PRISMA-ScR扩展规范报告。纳入标准为2020年以后发表的、应用传统机器学习或深度学习模型预测DDI的原始研究；排除综述、非英文文献及无全文研究。检索在IEEE Xplore、MEDLINE（Ovid）、EMBASE、Cochrane Library和International Pharmaceutical Abstracts五个数据库中进行，最终检索于2025年11月28日完成。文献导入Rayyan软件去重和筛选。标题摘要筛选及全文筛选由第一作者完成，模糊研究通过团队定期讨论解决。数据提取涵盖研究目标、AI类型、数据来源、输入特征、数据预处理、模型训练方法、预训练语言模型、性能评价指标、验证技术、临床应用、主要发现、局限性、未来方向及代码可用性。采用描述性方法综合汇总，并使用频率和百分比概括研究特征。

Results（结果）

共检索到963篇文献，去除49篇重复后，914篇进入标题摘要筛选；排除698篇后，216篇评估全文资格，其中14篇无法获取全文；最终202篇接受全文筛选，71篇因缺乏机器学习方法、缺乏DDI聚焦或为综述而被排除，共131项研究纳入分析。研究来自23个国家，中国占49.6%。发表量自2020年逐步上升，2023年达峰，2024年和2025年有所回落。模型类型方面，深度学习模型最多（82项，62%），其次为传统机器学习（29项，22%），自然语言处理单独使用2项，以及多种混合建模策略。训练方法方面，监督学习占主导（118项，90%），无监督、强化、半监督、自监督和迁移学习较少。17项（13%）研究使用了预训练语言模型，其中BioBERT最常见。数据来源共识别出78个独立数据源，DrugBank使用最广泛（84项，64%），TWOSIDES、SIDER、FAERS和MIMIC-III等也较常使用。输入特征主要分为五类：化学描述符（82项，62.6%）、药理学特征（38项，29%）、表型特征、生物医学文献与文本挖掘特征，以及知识图谱特征；仅18项（13.7%）研究纳入患者水平变量。验证方法方面，108项（82.4%）采用内部验证，18项采用内部与外部数据集联合验证，4项采用内部与时间验证，仅1项研究将模型输出与专家制定指南进行比较。性能指标上，85项（64.9%）报告AUROC，66项（50.4%）报告AUPR，85项（64.9%）报告F₁-score。65项AUROC≥0.90，48项AUPR≥0.90，37项F₁-score≥0.90。同时达到AUROC、AUPR和F₁-score均≥0.90的研究有25项（19.1%），其中24项采用内部验证；在18项纳入患者相关因素的研究中，仅1项同时达到上述高绩效阈值。研究焦点方面，模型创新与多模态数据整合是最常见主题（114项），个性化风险预测有18项，从生物医学文献中进行DDI信息抽取有10项。领域特异性方面，10项研究将模型限定于特定治疗领域或药物类别。代码可用性方面，43项（32.8%）提供公开代码仓库，4项说明可应要求提供，84项（64%）未明确报告代码可用性。研究还提出了一个六层概念框架，包括数据输入层、模型架构、模型训练方法、模型验证方法、临床适用性和实施挑战，以描述从AI模型开发到临床使用的转化路径。

Discussion（讨论）

深度学习占主导反映了生物医学AI领域的整体趋势，但深度学习的“黑箱”特性、二元交互输出、缺乏严重程度分级和方向性建模，限制了临床采纳。监督学习依赖标注回顾性数据集，可能导致类别不平衡和标签噪声，并限制模型对新发或罕见相互作用的代表性。化学描述符和精选知识库的过度依赖，使得多数研究聚焦于“知识层面的DDI对预测”而非“患者伤害风险”。仅13.7%的研究纳入患者水平变量，且只有一项患者情境化研究报告了高绩效，表明存在关键的转化鸿沟。性能报告存在很大异质性，AUROC可能受类别不平衡影响，应更多使用AUPR、F₁-score等对不平衡分类恰当的指标。验证策略以内部验证为主，外部验证和临床专家评估缺乏，这增加了数据泄露和过拟合风险，并限制泛化性。可解释性层面，后验可解释AI方法如SHAP、LIME和注意力机制存在计算强度高、提供相关性而非因果机制等限制。由于证据异质性无法进行合并分析，作者提出概念框架以评估模型的临床适用性。总体而言，该领域方法学发展显著，但临床转化就绪度仍处于早期阶段。

Limitations of the included primary studies and the scoping review（纳入原始研究与范围综述的局限性）

原始研究多为回顾性数据集，药物组合多样性不足，存在类别不平衡、偏倚和过拟合风险。输入特征常局限于化学结构描述，缺乏药代动力学参数、患者水平信息、新批准药物和罕见相互作用事件。验证多限于内部方法，外部验证和临床专家评估少见，限制了泛化性和临床转化信心。深度学习模型可解释性不足，输出大多为二元结果，缺乏严重程度和临床结局的情境化。本范围综述自身也存在局限性：仅纳入英文同行评议文献，可能遗漏非英文或灰色文献；筛选由单一研究者完成，未进行正式评分者间一致性评估；研究方案虽事先制定但未注册；根据PRISMA-ScR指南，未进行正式批判性评价，以聚焦方法学特征梳理而非质量评估。

Future directions（未来方向）

未来研究应利用领域自适应的大型语言模型，从文献、监管更新和自发报告系统中提取机制性、情境化DDI信息。患者水平真实世界数据对于捕捉联合处方模式、合并症和真实不良事件信号至关重要，联邦学习等隐私保护方法可在不泄露机密的前提下支持多机构模型开发。预测输出应超越二元结果，纳入严重程度、药动学/药效学方向性、剂量效应和患者特异性修饰因素，并提供临床可解释的输出。可解释的混合架构，将机制药理学与学习嵌入相结合，有助于提升泛化性、检测数据集偏移，并支持新药上市后的持续更新。前瞻性评价必不可少，应开展多中心外部验证、时间稳健性测试和临床研究，以评估警报负担及其对处方安全和患者结局的影响。此外，应在模型生命周期全阶段嵌入领域专家知识，药师可在严重程度和情境感知的警报校准以及低价值警报去实施化方面发挥关键作用。

Conclusions（结论）

AI驱动的DDI预测研究正在快速扩展，且越来越以深度学习方法为主导。然而，大多数模型依赖内部验证和化学衍生数据，患者情境化程度有限，临床验证不足。要从算法性能迈向临床可操作系统，未来研究必须强调外部验证、患者特异性建模、可解释性和真实世界评价，这将有助于基于AI的DDI预测显著增强用药安全和临床决策支持。