综述：Sonogashira偶联在绿色和可持续条件下的最新进展

《Results in Chemistry》：Recent advances in Sonogashira coupling under green and sustainable conditions

　　

Sonogashira–Hagihara偶联（Sonogashira–Hagihara coupling）仍然是构建C(sp²)–C(sp)键最通用的方法之一，但传统方案依赖于有毒溶剂、铜（copper）共催化剂和高钯（palladium）负载量，限制了其可持续性。近期研究聚焦于通过更绿色的方法重新设计该反应，包括使用生物基溶剂（bio-based solvents）、传统溶剂的更优替代品以及可生物降解的离子液体（ionic liquids）。水（water）作为一种丰富且可循环的介质，通过胶束催化（micellar catalysis）、相转移系统（phase-transfer systems）和ppm级钯催化（ppm-level palladium catalysis）得以应用。无溶剂方法（solvent-free methods），特别是机械化学方案（mechanochemical protocols），进一步消除了与大量溶剂相关的环境足迹。总体而言，这些策略展示了溶剂设计、催化剂开发和过程创新方面的创新如何重塑Sonogashira反应，使其朝着更高效、更安全、更具可扩展性的方向发展，符合绿色化学（green chemistry）原则。

论文主体部分总结如下：

**1. 引言（Introduction）**
过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成中构建C–C和C–N键的关键策略，其中Sonogashira–Hagihara偶联（Sonogashira–Hagihara coupling）自1975年首次报道以来，已成为形成C(sp²)–C(sp)键最通用且应用最广泛的方法之一。该反应通过芳基或乙烯基卤化物与末端炔烃的偶联，直接提供炔基化芳烃、杂环和烯炔，这些结构在药物分子和聚合物材料中具有重要意义。然而，经典Sonogashira方案存在局限性：通常在极性非质子溶剂（如DMF、NMP或DMSO）中进行，并需胺类碱、铜(I)盐和较高负载量的钯配合物，导致溶剂毒性、废物管理困难、催化剂在空气条件下不稳定，以及铜共催化剂引发Glaser型炔烃自身偶联等副反应。近年来，绿色化学和可持续性研究受到日益关注，E因子（E-Factor）、过程质量强度（PMI）和生命周期评估等工具被用于评估反应过程的“绿色度”。美国化学会绿色化学研究所制药圆桌会议（ACS GCIPR）分析表明，制药加工中超过70%的废物与溶剂相关。因此，开发更安全、可再生或可循环的溶剂替代品，以及推动配体和催化剂设计、流动化学和机械化学等方面的进步，成为发展绿色Sonogashira方案的核心目标。本综述以2015年至2025年文献为主，从四个主要方面组织讨论：生物基或可生物降解溶剂的使用、危险溶剂的替代、水作为反应介质，以及无溶剂Sonogashira反应。与以往专注于特定催化系统或个别绿色介质的综述不同，本综述采用以溶剂为中心的框架，比较生物衍生溶剂、传统有机溶剂的安全替代品、水相体系和无溶剂方法这四种策略，并整合催化剂负载量、铜使用、可循环性、可扩展性及绿色指标，以提供实践可持续性的比较评估，特别关注无铜方法、低钯负载量和回收策略的影响。

**2. 生物相关溶剂（Bio-related solvents）**
从可再生原料设计生物基溶剂是追求更绿色化学过程的重要方向。传统石化溶剂存在毒性、挥发性、难生物降解和依赖化石资源等问题，而生物质衍生的溶剂（如甘油、乳酸、糠醛衍生醚）提供可再生、可生物降解且更安全的替代品。本节介绍了四种代表性溶剂：

**2.1. γ-戊内酯（γ-Valerolactone, GVL）**
GVL被Horváth提出为理想的安全可持续溶剂，具有与乙腈（ACN）、DMF、NMP和DMA相似的介电常数，闪点高（96°C），蒸气压低，中性条件下稳定。Vaccaro等人使用商业可得的Pd/C（0.5?mol%）作为催化剂，无需配体，利用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）同时作为碱和配体。与DMF或NMP相比，反应时间较长，但产物中钯残留显著降低。多种芳基碘化物和炔烃在无铜条件下获得良好至优异产率。

**2.2. Cyrene**
Cyrene是一种新型生物基溶剂，由可再生纤维素废物通过两步法合成，具有与DMF相似的物理性质，且可生物降解、无致突变性、低毒。Watson等人使用Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI，在Et₃N碱存在下，2?mol% Pd负载量，30°C下实现Sonogashira偶联。但Cyrene对强碱敏感，在无机碱条件下发生羟醛缩合。该体系适用于多种芳基和杂芳基碘化物，以及缺电子芳基溴化物，可作为DMF的良好替代品。

**2.3. 2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）**
2-MeTHF是一种典型的生物衍生绿色溶剂，可从纤维素、甘蔗渣、玉米芯等可再生生物质中获取，具有与THF相似的性质，但过氧化物形成倾向低、毒性低、水溶性有限。Kumar等人使用Cs₂CO₃作为无机碱，在室温下实现了无铜、无有机碱的Sonogashira反应，0.5?mol% Pd(CH₃CN)₂Cl₂加cataCXium A配体，适用于多种功能化炔烃和多环芳烃（PAHs）的合成。

**2.4. 二甲基异山梨醇（Dimethyl isosorbide, DMI）**
DMI由葡萄糖衍生，低毒、高溶解性、化学稳定性好，广泛用于化妆品和制药配方。Watson等人报道了DMI中Sonogashira反应，使用Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI，2?mol% Pd，25°C下1小时内多种芳基卤化物偶联，产率优异，杂环等取代模式耐受良好。总体而言，GVL和2-MeTHF结合了有利的溶剂性质和低Pd负载量，而Cyrene和DMI仍需较高Pd负载量和Cu共催化剂，表明溶剂的可再生来源并不单独决定整体绿色度。

**3. 传统有机溶剂更优替代品（Better substitutes for traditional organic solvents）**
传统溶剂如DMF、NMP、DCM和甲苯因环境、健康和安全（EHS）问题，促使人们寻找更安全的替代品。制药公司联合开发的溶剂选择指南（如Pfizer、GSK、Sanofi和CHEM21）将溶剂分类为“优先”至“危险”，推荐醇、酯和更安全的醚（如CPME、MTBE）替代有害溶剂。本节介绍三种替代品和离子液体：

**3.1. N-羟乙基吡咯烷酮（N-Hydroxyethylpyrrolidone, HEP）**
HEP是NMP的改性溶剂，引入较长烷基链以降低代谢毒性。Cabri等人使用Pd(PPh₃)₂Cl₂和CuI，以N,N,N′,N′-四甲基胍（TMG）为碱，在30°C下实现快速Sonogashira反应，多种芳基卤化物转化率>99%。HEP因水混溶性、易回收和低成本被选为溶剂。催化体系在产物萃取后可通过不混溶溶剂回收，重复使用10次仍保持>95%转化率。2023年，Cabri等人进一步将反应改进至适用于芳基氯化物，且无铜条件。

**3.2. 乙酸异丙酯（Isopropyl acetate, i-PrOAc）**
i-PrOAc在多个绿色溶剂指南中被列为“优先”或“推荐”。Cruz等人利用实验设计（DoE）在i-PrOAc中优化Tirasemtiv中间体的生产，平衡纯度（>99%）、反应时间（<12h）和分离产率（>85%），并通过NH₄Cl溶液洗涤和活性炭柱去除Cu和Pd残留，展示了绿色溶剂在商业化API生产中的应用。

**3.3. 环戊基甲醚（Cyclopentyl methyl ether, CPME）**
CPME可替代THF、MTBE等，具有低毒性、高稳定性，并能与水形成共沸物。Vaccaro等人开发了Pd-PiNe纳米颗粒催化剂，利用84/16?wt% CPME/H₂O共沸混合物为溶剂，在85–120°C下进行Sonogashira反应，催化剂可循环5次，连续流系统可运行15天，E因子降至2.8。通过串联Sonogashira和脱硅反应，合成了活性药物成分Eniluracil，产率92%，E因子从104降至25.3。

**3.4. 离子液体（Ionic liquids, ILs）**
离子液体具有极低蒸气压、宽液程和可调极性等优点。Scammells等人使用可生物降解离子液体，在无铜、无配体条件下，通过超声辅助实现Sonogashira反应，提高了催化活性和反应速率。酯基修饰的咪唑盐虽对碱性亲核条件敏感，但可通过增加酯上烷基的位阻克服。离子液体的使用有助于减少溶剂体积，体现绿色优势。

**4. 水相Sonogashira反应（Sonogashira reaction in water）**
水作为一种安全、可持续且经济的反应介质，近年来受到广泛关注。但有机底物和过渡金属催化剂在水中的低溶解度是主要障碍。为克服这一挑战，发展了多种策略：

**4.1. 纯水溶剂（Pure water）**
Das等人报道了Pd-PEPPSI（吡啶增强预催化剂制备、引发和稳定化，Pyridine-Enhanced Pre-catalyst Preparation, Initiation, and Stabilization）催化的Sonogashira反应，在纯水中回流条件下，Pd–NHC体系在空气条件下表现良好，加入额外膦配体显著提高催化效率。芳基溴化物获得中等至良好产率，但芳基氯化物仅产生痕量产物。此外，金属有机框架（MOFs）和纳米颗粒等非均相催化剂在水相中表现出优异活性、稳定性和可重复使用性。

**4.2. 相转移催化剂（Phase transfer catalyst）**
相转移催化剂（如四丁基铵盐）可提高疏水底物在水中的溶解度。Wolf等人发现一种钯–次膦酸催化剂，在空气和水相中稳定，使用吡咯烷或0.5?M NaOH为碱，在好氧条件下实现Sonogashira反应。氯喹啉在吡咯烷碱下发生芳香亲核取代，但使用NaOH可得到目标产物。Potkin等人设计了双核Pd(II)配合物，使用1?mol% TBAB作为相转移催化剂，在水相中催化Suzuki、Heck和Sonogashira反应，转化数（TON）高达10⁶，转换频率（TOF）高达1.2?×?10⁷?h^?1。

**4.3. 有机共溶剂水相体系（Aqueous media with organic co-solvent）**
在许多情况下，少量有机共溶剂（如THF、异丙醇或乙腈）对确保底物溶解性和传质效率至关重要。Plenio等人发现芴基二烷基膦的Pd配合物在1:1水/IPA混合物中，以K₂CO₃为碱，无需铜盐，多种含N/O/S杂环和未保护胺耐受良好。Hocek等人使用Pd(OAc)₂与水溶性膦配体（TPPTS、TXPTS）在CH₃CN/H₂O混合物中，实现了未保护卤代核苷和核苷酸的水相Sonogashira偶联，产率良好至优异，扩展了核苷修饰的范围。

**4.4. 表面活性剂胶束体系（Aqueous media with surfactant）**
胶束催化是水相Sonogashira反应的重要策略。表面活性剂（如TPGS-750-M、PTS、Nok、Savie）形成纳米胶束，包裹疏水底物和钯催化剂，创建亲脂性微环境，提高反应效率，允许低钯负载量和温和条件。Lipshutz等人先后开发了PTS（2008年）、TPGS-750-M（2011年）、Nok（2014年）和Savie（2023年）等可生物降解表面活性剂，实现了无铜、室温下的Sonogashira反应，可扩展至克级规模，产物中残留Pd低于1?ppm。其他研究还报道了Kolliphor EL（K-EL）、皂苷（saponin）、热响应性二嵌段共聚物（NS）以及新型表面活性剂型配体（TDTAT）等，均在水相中实现高效偶联。常用商业表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SDS）、Triton X-100和十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）也被报道。

**4.5. ppm级钯催化水相Sonogashira反应（ppm-level palladium catalyzed Sonogashira reaction in aqueous media）**
胶束催化可在极低钯负载量（ppm级）下进行。Lipshutz等人引入HandaPhos配体，仅需1000?ppm（0.1?mol%）Pd(OAc)₂，在TPGS-750-M胶束中，室温至45°C下偶联多种芳基、杂芳基和烷基卤化物。2019年，他们使用cBRIDP–Pd催化剂，1000?ppm Pd，无铜条件下水中偶联，产物通过过滤分离，水相可循环，产物中残留Pd<1?ppm，并成功应用于抗癌药ponatinib中间体合成。同年，设计了N,C-二取代联芳基钯环（P13）预催化剂，在1500–3000?ppm Pd下实现高效偶联。Liu等人报告了热响应配体Ph₂P(CH₂CH₂O)_nCH₃，在80°C下催化剂溶于有机相，反应后冷却至水相，可回收重复使用，钯负载量0.3?mol%。Lipshutz等人还开发了嵌入ppm级钯的铁纳米颗粒（FePd纳米颗粒），在TPGS-750-M中实现无铜Sonogashira偶联，产物残留Pd<1?ppm，纳米颗粒可回收，可进行多步一锅法序列。

**5. 机械无溶剂条件（Mechanical solvent-free conditions）**
无溶剂方案通过机械化学方法（如高能球磨，HSBM）消除有害有机溶剂。Mack等人使用Pd(OAc)₂和DABCO，在球磨条件下，催化量Pd和Cu，多种芳基卤化物与苯乙炔或TMS-乙炔偶联，产率优异。为去除铜共催化剂，使用铜球和铜罐作为铜源，成功替代碘化铜。Chakraborty等人将球磨无溶剂Sonogashira反应应用于呋喃甲醛衍生的异噁唑烷和异噁唑啉，20分钟后产率良好。Stolle等人研究了不同研磨球（如SiO₂、Al₂O₃）对反应活性的影响，3-羟基炔烃和烷基取代炔烃等底物可良好偶联。机械化学方法具有无溶剂、反应时间短的优势，但多数仍依赖Pd/Cu体系，且主要在实验室规模演示，无铜变体进一步提高了可持续性，但底物范围和可扩展性仍是未来发展方向。

**6. 机制考虑（Mechanistic considerations in green Sonogashira coupling）**
绿色Sonogashira方法的机制并非总是遵循单一通用催化循环。经典Pd/Cu共催化循环包括钯的氧化加成、铜乙炔化物形成、转金属化和还原消除。无铜方法中，末端炔烃直接与钯中心配位，经碱辅助去质子化形成钯乙炔化物中间体。非均相和纳米颗粒催化剂中，催化活性物种可能来自表面或溶解的钯物种，存在动态释放-捕获过程。胶束体系主要改变反应微环境，而非引入新催化循环。机械化学过程中，球磨促进试剂和催化剂紧密接触，研磨容器或球可能作为金属源。总体而言，绿色Sonogashira方法的主要机制差异在于炔烃活化方式、催化剂生成和稳定化以及局部反应环境，而非完全不同的催化循环。

**7. 回收策略（Recycling strategies in sustainable Sonogashira coupling）**
催化剂和反应介质的回收是提高可持续性的重要策略。HEP体系中，催化体系可回收10次，转化率>95%。Pd-PiNe纳米颗粒在CPME/H₂O中可循环5次，连续流系统进一步减少废物。水相和胶束体系提供反应介质回收机会，如ppm-Pd方案中通过过滤或萃取分离产物，含表面活性剂水相可重复使用。热响应配体通过温度控制催化剂分配。然而，回收性评估需综合考虑金属浸出、催化剂活性损失、杂质积累以及分离所需额外溶剂或能量，未来研究应结合E因子或PMI等定量绿色指标。

**8. 总结与展望（Summary and outlook）**
过去二十年，Sonogashira偶联从依赖有毒溶剂、铜共催化剂和高钯负载量，逐步转向更绿色的方法，如在水或绿色溶剂中温和条件下高效进行，并提高介质可回收性。然而，关键挑战仍存：水相反应对低活性芳基溴化物或氯化物的通用性有限；疏水底物需共溶剂或表面活性剂，增加成本；ppm级钯催化剂虽突破，但钯仍为贵金属，需研究基础金属替代品。未来需在催化剂设计、溶剂开发和过程创新方面持续突破，以实现真正可持续且工业稳健的Sonogashira偶联，符合生态高效有机合成的更广泛目标。