《European Journal of Neurology》：Federating European REgistries for Stroke: Principles, Data Model and Future Perspectives for a Federated Analysis of Multiple Prospective Stroke Registries
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**摘要**
**背景** 急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是导致死亡和残疾的主要原因。尽管有强有力的证据支持再灌注治疗和卒中单元（Stroke Unit）护理，但欧洲各国在卒中服务的可及性和质量方面仍存在显著差异。尽管
**摘要**
**背景** 急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是导致死亡和残疾的主要原因。尽管有强有力的证据支持再灌注治疗和卒中单元（Stroke Unit）护理，但欧洲各国在卒中服务的可及性和质量方面仍存在显著差异。尽管国家卒中注册系统提供了宝贵的真实世界数据，但数据碎片化、互操作性有限以及数据保护限制，制约了跨国分析和基准比较。
**方法** 欧洲卒中注册系统联盟化（Federating European REgistries for Stroke, FERES）倡议建立了一个符合《通用数据保护条例》（General Data Protection Regulation, GDPR）的联盟化框架，用于卒中注册系统数据的二次利用。FERES通过卒中特异性通用数据元素（Common Data Element, CDE）模型协调异构数据集，并利用医学信息平台（Medical Informatics Platform, MIP）在各注册系统内进行本地分析，仅共享聚合后的、不可识别身份的输出结果。为验证该框架，研究人员使用一份相同的协调数据集，分别以集中式和联盟化两种模式执行了一项预设的展示性分析，比较前循环与后循环急性缺血性卒中。
**结果** FERES在统一的联盟化基础设施内连接了来自奥地利、希腊、爱尔兰、意大利和瑞士的五个国家注册系统。在分析时，来自两个注册系统的149,772例患者事件可供联盟化查询，另有三个注册系统已完成技术集成并处于高级整合阶段。协调后的本体论（ontology）包含945个覆盖卒中护理路径的标准化变量。联盟化执行在描述性统计、假设检验、效应量和多变量回归模型方面均重现了集中式合并数据的结果，仅存在极微小的数值差异。
**结论** FERES证明，在欧洲可以采用保护隐私的联盟化方法开展大规模、多国卒中研究和基准比较，为跨境真实世界证据生成和质量改进提供了可扩展的基础。
**论文解读：FERES——欧洲卒中注册系统联盟化分析框架的实现与验证**
**一、研究背景与现存问题**
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一。尽管过去三十年间，静脉溶栓和血管内治疗（endovascular thrombectomy, EVT）等再灌注疗法已彻底改变了急性期管理，且卒中单元（Stroke Unit）内组织化的多学科护理也被证实能降低死亡率和残疾率，但循证卒中服务的可及性和质量在欧洲乃至全球范围内仍高度不均。欧洲卒中行动计划（Stroke Action Plan for Europe, SAP-E）及欧洲卒中组织的调查均强调了各国在基础设施、血管内治疗可及性、卒中单元覆盖率及二级预防策略实施方面存在显著差异。多项跨国研究数据表明，静脉溶栓率、卒中单元或重症监护病房入住率、入院至影像时间及入院至溶栓时间等关键质量指标在不同国家间差异巨大。此外，血管内治疗存在显著利用不足，且受地理和社会经济因素影响，农村和低社会经济地位患者接受EVT的机会显著更低。
尽管国家及区域性卒中注册系统为持续质量监测和真实世界研究提供了宝贵的数据基础，但多数注册系统独立运行，其数据模型、编码标准和管理框架的异构性，加之严格的数据保护法规，严重限制了跨国合作。传统的基于汇集患者层面数据的集中式研究模式，在《通用数据保护条例》（General Data Protection Regulation, GDPR）框架下面临日益严峻的法律和后勤挑战。因此，亟需一种能够利用不同医疗系统数据、同时尊重监管约束的新型分析框架。联盟化数据分析（federated data analysis）为此提供了范式转变：将标准化分析工作流部署至各参与注册系统本地，仅在机构防火墙后执行计算，仅共享聚合的、不可识别身份的结果，从而在保护数据主权和患者隐私的同时实现大规模协作研究。在此背景下，欧洲卒中注册系统联盟化（Federating European REgistries for Stroke, FERES）倡议应运而生。
**二、研究内容与核心技术方法**
FERES倡议旨在建立一个符合GDPR的联盟化框架，以促进卒中注册系统数据的二次利用。其核心架构依托于人类脑计划（Human Brain Project）框架内开发、并进一步整合至EBRAINS研究基础设施的医学信息平台（Medical Informatics Platform, MIP）。该平台采用“代码到数据”范式，通过中央协调节点和多个本地节点构成联盟网络。中央节点不存储患者层面数据，仅负责分发分析请求、协调执行并聚合汇总输出；分析工作流在本地节点内部署执行。
为验证框架的可行性和分析可重复性，研究人员开展了一项预设的展示性分析，比较前循环卒中（anterior circulation stroke, ACS）与后循环卒中（posterior circulation stroke, PCS）的临床特征和结局。分析所用数据集来自瑞士卒中注册系统（Swiss Stroke Registry, SSR）的协调化提取数据，共104,679例患者，被分为两个可比的数据分片（Node-0和Node-1）分别装载于独立的MIP节点以模拟多中心联盟化配置。同时，一份完全匿名的集中式合并版本作为参考，仅为验证基础设施的分析一致性。集中式和联盟化模式采用完全相同的分析规格，包括描述性统计、组间比较、效应量计算和多变量回归模型，并通过绝对百分比误差和log-odds空间的回归系数绝对偏差进行一致性量化。
**三、主要研究结果**
**3.1 参与注册系统与数据集**
FERES初期联盟正式纳入了五个国家卒中注册系统：奥地利卒中单元注册系统（ASUR）、希腊卒中护理质量注册系统（RES-Q）、爱尔兰国家卒中审计（INAS）、意大利急性卒中血管内治疗注册系统（IRETAS）和瑞士卒中注册系统（SSR）。分析时，来自SSR和希腊RES-Q两个注册系统的149,772例患者事件可通过活跃的MIP节点进行联盟化查询，其余三个注册系统已完成技术集成并处于高级整合阶段。SSR贡献了2013年1月至2025年3月期间来自26家医院的145,147例入院记录，希腊RES-Q数据贡献了2021年1月至2025年3月期间来自14家医院的4,844例入院记录。
**3.2 通用数据元素与数据协调结果**
协调后的FERES本体论（CDE版本37）包含945个标准化变量，组织结构化的卒中特异性分层架构，覆盖完整护理路径。变量分布覆盖了卒中护理的多个临床领域，其中最大的领域包括入院影像、急性期治疗和临床评分，其余涵盖检查和评估、并发症、卒中特征、住院情况、时间指标、卒中前特征和脑血管危险因素等。该分层结构可在保留注册系统特异性粒度的同时确保跨注册系统的可比性。
**3.3 展示性分析协议**
从协调化提取数据中，应用入选标准（急性缺血性卒中、入院距最后已知正常时间≤24小时、年龄>20岁）后得出分析队列共104,679例患者。其中74,183例（70.9%）被归类为ACS，30,496例（29.1%）为PCS。为模拟联盟化，该队列被分为两个可比分片：Node-0（52,929例）和Node-1（51,750例），分别装载于独立的MIP节点。
**3.4 基线特征**
集中式分析显示，总体中位年龄为75岁，PCS患者较ACS患者年轻。总体入院NIHSS评分中位数为2分，ACS患者高于PCS患者。静脉溶栓在ACS和PCS患者中的使用率分别为27.8%和17.3%，血管内治疗使用率分别为18.7%和6.0%，组间差异均具有统计学意义。三个月结局数据可获取率为75.8%。总体良好功能结局（改良Rankin量表评分[mRS] 0-2分）发生率为74.1%，其中ACS为71.6%，PCS为80.2%，绝对差异为8.6%（95%置信区间[CI] 8%–9.2%；p<0.001）。
**3.5 未调整和调整结局分析**
在未调整的逻辑回归中，与ACS相比，PCS与良好功能结局的比值比（OR）为1.61（95% CI 1.55–1.67；p<0.001），与死亡率的OR为0.51（95% CI 0.47–0.55；p<0.001）。经年龄、性别、入院NIHSS、静脉溶栓和血管内治疗调整后，PCS与良好功能结局的调整后OR为1.01（95% CI 0.96–1.06），与死亡率的调整后OR为0.8（95% CI 0.74–0.87）。
**3.6 集中式与联盟化分析的一致性**
联盟化执行在描述性统计、假设检验、效应量和多变量回归模型方面均精确重现了集中式分析结果。样本计数完全一致，年龄均值和标准差在数值上无差异（绝对百分比误差=0.00%）。所有ACS-PCS假设检验的p值在两种执行模式下均相同，产生一致的统计决策。效应量在各执行模式下保持一致，如入院NIHSS的Cohen's d为0.39，EVT的Cramér's V为0.14。多变量回归系数在数值上等价，联盟化模式预测良好功能结局的调整后OR为0.98（95% CI 0.94–1.03），与集中式结果完全一致。联盟化执行在log-odds空间的绝对偏差评分为0.29，远低于单个数据分片的偏差（2.46和2.11），表明联盟化执行优于任何单一分片。
**四、讨论与结论**
**讨论** 联盟化分析并非仅仅是监管合规的解决方案，其在科学上同样是传统数据汇集方法的稳健替代方案。通过在不转移患者层面数据的情况下实现跨国注册系统分析，FERES解决了当前欧洲卒中研究碎片化的核心局限。该框架为SAP-E提出的系统化跨国护理评估和基准比较目标提供了直接支持，尤其在监测和减少血管内治疗可及性地理和社会经济差异方面具有重要价值。联盟化方法通过增加有效样本量和地理代表性，提高了统计功效和结果的可泛化性，特别适用于研究罕见亚组、小效应量及不同护理路径下的治疗模式。卒中特异性CDE模型提供了标准化的语义层，其分层结构可容纳不同注册系统的粒度差异，避免信息丢失。此外，FERES提高了研究效率，一旦完成注册和映射，经批准的分析可快速执行，无需重复的数据传输谈判或定制协调。在质量改进和政策层面，联盟化分析关键绩效指标和治疗结果可实现跨国基准比较，同时尊重国家数据治理要求，为识别最佳实践和制定循证政策干预提供依据。
**局限性与未来方向** 联盟化分析无法完全替代所有场景下对患者层面数据的直接访问，高度定制化的建模策略、复杂数据清洗程序或高级插补技术可能在分布式环境中更具挑战性。结果仍取决于源数据的完整性和质量，协调化无法完全纠正。建立联盟化参与需要机构领导、伦理/法律团队、数据保护官员和本地IT部门的多方协调，资源投入较大。未来发展方向包括扩大注册系统参与以增加地理代表性和统计功效，特别是纳入EVT可及性较低和医疗系统结构不同的国家；丰富分析方法库以纳入时间-事件模型、竞争风险分析、因果推断技术和联盟化机器学习算法；整合影像存储库和行政健康记录等多模态数据；简化整合程序并实现关键绩效指标的近实时监测。
**结论** FERES证明，通过联盟化、保护隐私的方法，在欧洲开展大规模、多国卒中研究是可行的。通过结合协调的卒中特异性CDE模型、经验证的联盟化分析流程和结构化治理框架，FERES能够在无需集中化患者层面信息的情况下实现注册系统数据的安全跨境再利用。联盟化执行重现了集中化结果且无数值漂移，证实了保护隐私的计算可保持分析严谨性。通过共享基础设施连接国家注册系统，FERES增加了研究规模，提高了外部有效性，并支持在孤立数据集中难以研究的罕见亚组和异质性护理路径分析。FERES为支持真实世界证据生成、国际基准比较和卒中护理数据驱动的质量改进，提供了一个具有临床基础且可扩展的解决方案。
