肌萎缩侧索硬化症的神经心理学亚表型

《European Journal of Neurology》：Neuropsychological Sub-Phenotypes in Amyotrophic Lateral Sclerosis

　　

摘要翻译：
本研究旨在在轻度认知障碍（MCI）和轻度行为障碍（MBI）框架内识别肌萎缩侧索硬化症（ALS）的神经心理学亚表型。研究人员利用来自901例非痴呆ALS患者爱丁堡认知行为ALS筛查量表（ECAS）认知与行为部分的个体任务/条目水平数据，依据经典MCI和MBI框架以及Strong标准的扩展版本（同时涵盖记忆和视觉空间维度）推导出神经心理学亚表型。回顾性分析显示，MCI和MBI的患病率分别为39%和37%。识别出以下MCI亚表型：执行功能障碍型MCI——单域和双域（dMCI-sd：63%；dMCI-md：24%）；非执行功能障碍型MCI——单域和多域（ndMCI-sd：12%；ndMCI-md：1%）。MBI分类如下：淡漠型MBI——单域和多域（aMBI-sd：40%；aMBI-md：20%）；淡漠-去抑制/持续性MBI——多域（ad/pMBI-md：21%）；去抑制/持续性MBI——多域（d/pMBI-md：7%）；精神病性MBI——单域和多域（psyMBI-sd：2%；psyMBI-md：3%）；不可分类MBI——多域（uMBI-md：1%）。143例（16%）患者表现出轻度认知与行为障碍（MCBI）。本研究为非痴呆ALS患者的神经心理学亚表型分类提供了一套基于ECAS的初步标准，经进一步验证后，可能对研究和临床实践均有价值。

论文解读文章：

**研究背景与问题**

肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，传统上被视为单纯运动神经元疾病，但越来越多的证据表明其伴随广泛的认知和行为改变。目前，国际通用的ALS神经心理学分类体系由Strong等于2017年提出，将轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）定义为存在执行功能障碍或语言缺陷，将轻度行为障碍（mild behavioral impairment, MBI）定义为存在孤立性淡漠或至少两项行为变异型额颞叶痴呆（behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD）典型行为改变。然而，该分类体系存在明显局限：首先，它无法对患者进行亚表型分型，即无法区分单域或多域MCI/MBI，也无法根据具体受损模式进行个体化画像；其次，近年研究提示ALS的认知障碍范围远超传统认知，记忆和视觉空间缺陷在ALS中并不罕见，但Strong标准未涵盖这些域；第三，Spisto等人提出的补充系统（轻度行为与神经认知障碍，MBNI）虽纳入了所谓的“ALS非特异性”认知域，但使用了未补偿ALS患者言语-运动障碍的二线认知测量工具，且样本量有限（N=201），未能提供亚表型分析。因此，研究者希望在更大样本中，采用能补偿患者言语-运动障碍的金标准工具（如爱丁堡认知行为ALS筛查量表，ECAS），基于经典MCI和MBI框架，建立ALS神经心理学亚表型分类体系。

**研究目标与方法**

本研究旨在利用大型非痴呆ALS队列（N=901），通过ECAS的认知和行为部分，识别MCI和MBI的神经心理学亚表型，并初步提供基于ECAS的分类标准。研究采用回顾性设计，纳入2016至2023年间来自意大利北部三个中心（IRCCS Istituto Auxologico Italiano、Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta、都灵健康与科学大学医院）的901例无并发额颞叶痴呆诊断的ALS患者，所有患者均完成了ECAS认知部分和ECAS照料者访谈（ECAS-CI）。认知受损定义依据Poletti等人发布的年龄和教育分层单项截止值：执行功能障碍定义为ECAS言语流畅性至少1项低于截止值或ECAS执行功能至少2项低于截止值；语言、记忆和视觉空间障碍分别定义为相应ECAS子测试至少2项低于截止值。行为障碍根据ECAS-CI评分，参照Strong标准，淡漠（伴或不伴其他行为改变）或至少2个阳性症状簇定义为ALSbi；同时考虑精神病性症状簇（Strong标准中未纳入此域）。在分类时，优先考虑执行功能障碍和淡漠，因其是ALS中最常见的改变。统计上计算各MCI和MBI类别的频率和百分比，并交叉得到轻度认知与行为障碍（MCBI）的患病率，采用卡方检验评估MCI和MBI类别间的聚类模式。

**主要结果**

**MCI亚表型**：在901例患者中，352例（39%）被判定为MCI。原始分类中，最常见的为孤立性执行功能障碍（63%），其次为执行功能障碍合并语言障碍（11%）。根据执行功能障碍的优先原则，进一步划分为四个亚表型：（1）单域执行功能障碍型MCI（dMCI-sd），占MCI患者的63%，表现为孤立性执行功能障碍；（2）多域执行功能障碍型MCI（dMCI-md），占24%，表现为执行功能障碍合并语言、记忆或视觉空间域中至少一项额外缺陷；（3）单域非执行功能障碍型MCI（ndMCI-sd），占12%，表现为孤立性语言、记忆或视觉空间障碍；（4）多域非执行功能障碍型MCI（ndMCI-md），占约1%，表现为语言、记忆或视觉空间域中至少两项缺陷组合。研究提供了详细的运作化标准（见表3）。

**MBI亚表型**：337例（37%）被判定为MBI。原始分类中最常见的为孤立性淡漠（40%），其次为淡漠合并同情心/共情丧失（24%）。根据淡漠优先原则，划分为六个亚表型：（1）单域淡漠型MBI（aMBI-sd），占MBI患者的40%，表现为孤立性淡漠；（2）多域淡漠型MBI（aMBI-md），占28%，表现为淡漠合并同情心/共情丧失或饮食行为改变至少一项；（3）多域淡漠-去抑制/持续性MBI（ad/pMBI-md），占20%，表现为淡漠合并去抑制或持续性行为至少一项阳性，可伴或不伴其他行为改变（除外精神病性症状）；（4）多域去抑制/持续性MBI（d/pMBI-md），占7%，表现为淡漠缺失但去抑制/持续性至少一项阳性，且合并同情心/共情或饮食行为改变至少一项；（5）单域精神病性MBI（psyMBI-sd），占2%，表现为孤立性精神病性症状；（6）多域精神病性MBI（psyMBI-md），占3%，表现为精神病性症状合并至少另一项行为簇。另设一个不可分类类别（uMBI-md，占1%）用于无法归入上述类别的患者。研究提供了完整的运作化标准（见表4）。

**MCBI患病率**：143例（16%）患者同时符合MCI和MBI标准，即为轻度认知与行为障碍（MCBI）。卡方检验未发现特定MCI与MBI亚表型之间存在显著关联（χ2(18)=22.78，p=0.199），提示认知和行为损害可能相对独立发生。

**讨论与结论**

本研究提出了一套基于ECAS的非痴呆ALS神经心理学亚表型分类方案，弥补了Strong标准仅评估存在/缺失的不足，并扩展至记忆和视觉空间域，同时将精神病性症状纳入行为分类。该分类的患病率估计与近期大样本研究（Strong标准下累积患病率约53%）和Spisto等的MBNI研究（约65%）基本一致，也与Benatar等提出的Miami框架相呼应。ALS患者的认知障碍以执行功能障碍和语言缺陷为主，行为障碍以淡漠和去抑制/持续性为主，与文献一致。

研究的主要局限在于采用了ECAS这类一线筛查工具，而非二线神经心理学测量；未来需开发ALS适应的二线测量工具以验证分类效度。此外，研究仅依赖心理测量数据，未结合患者病史及功能独立性影响，且ECAS-CI对行为改变采用二分法分类，未评估频率和严重度。未来研究应开发ALS特异性行为量表，并比较ALS与非神经系统终末期疾病患者以区分反应性心理困扰与疾病特异性行为改变。

总体而言，本研究为非痴呆ALS患者提供了基于ECAS的初步神经心理学亚表型分类框架，经进一步验证后，有望在研究和临床实践中发挥重要作用。