荷兰2017–2025年儿童多发性硬化、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系障碍及其他获得性脱髓鞘综合征发病率更新（含COVID-19大流行）

《European Journal of Neurology》：Update on the Incidence of Paediatric Multiple Sclerosis, Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody–Associated Disease, Aquaporin-4 Antibody–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, and Other Acquired Demyelinating Syndromes in the Netherlands, 2017–2025, Including the COVID-19 Pandemic

　　

背景：儿童获得性脱髓鞘综合征（acquired demyelinating syndromes, ADS）包括多发性硬化（multiple sclerosis, MS）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody–associated disease, MOGAD）、水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系障碍（aquaporin-4 antibody–positive neuromyelitis optica spectrum disorder, AQP4+ NMOSD）及其他血清阴性障碍。研究人员既往报道2007–2010至2011–2016年总体儿童ADS及MS发病率上升（分别从0.66升至0.80每10万人年、0.15升至0.26每10万人年）。环境因素（含病毒感染）可能影响发病率。纳入含COVID-19大流行的近期时段可研究时间模式。方法：2017年1月至2025年6月首次脱髓鞘事件且<18岁儿童前瞻纳入全国PROUDkids 2.0研究或转诊至荷兰儿童MS中心。诊断依国际标准，发病率用全国人口数据计算。结果：257例儿童中，MS 111例（43%）、MOGAD 93例（36%）、AQP4+ NMOSD 5例（2%）、血清阴性ADS 48例（19%）。总体ADS发病率0.91每10万人年，MS 0.40、MOGAD 0.33、AQP4+ NMOSD 0.02、血清阴性ADS 0.16每10万人年。与2011–2016（0.26）比MS升高，余稳定。COVID-19管控后MS（尤青少年）下降，管控期低龄儿MOGAD略升。结论：荷兰儿童MS持续上升，余ADS稳定。MS与MOGAD在COVID-19期间/后时间波动或反映病毒感染暴露致病影响。

研究背景：儿童多发性硬化（multiple sclerosis, MS）仅占全MS人群3%–5%，荷兰既往基于PROUDkids队列报道2007–2010至2011–2016年获得性脱髓鞘综合征（acquired demyelinating syndromes, ADS）总发病率由0.66升至0.80每10万人年，其中MS由0.15升至0.26每10万人年。地理差异提示环境因素参与，EB病毒（Epstein–Barr virus, EBV）尤其是传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM）与MS发病强相关。COVID-19大流行（2019年12月–2023年5月）通过封锁与社交隔离改变儿童对其他常见病毒（如流感、呼吸道合胞病毒、EBV）的暴露节奏，荷兰15–19岁IM住院率在2020–2022年显著下降，但这是否影响后续儿童MS发病率未知。因此研究人员在《European Journal of Neurology》发表本研究，旨在分析荷兰2017–2025年儿童ADS各亚型发病率及在COVID-19前、中、后的时间模式。

主要关键技术方法：研究采用全国前瞻性队列PROUDkids 2.0（2017年1月–2025年6月首发事件、<18岁、居荷兰）并联用鹿特丹荷兰儿童MS中心转诊病例，排除系统性自身免疫病；诊断由多学科团队按McDonald 2017（MS）、2023国际MOGAD标准、AQP4⁺ NMOSD国际共识执行，抗体经Sanquin（荧光活化细胞分选细胞基 Assay, FACS-CBA）与Erasmus MC（固定细胞基免疫荧光）双中心检测并互验；人口分母取自荷兰统计局（Central Bureau voor de Statistiek, CBS）2024少儿监测表；COVID措施时间轴取自RIVM；发病率以首发事件日为锚点按人年计算，组间比较用Fisher精确/Fisher–Freeman–Halton/Kruskal–Wallis/Pearson χ2，p<0.05为显著，小样本以描述统计为主，软件为R 4.5.1。

研究结果：

3.1 基线特征：257例中MS中位起病15.5岁、66%女、91%单灶、93%寡克隆带（oligoclonal bands, OCB）阳性；MOGAD中位9.4岁、46%女、49%多灶（78%为急性播散性脑脊髓炎 acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）、8% OCB阳性；AQP4⁺ NMOSD 5例全女；血清阴性ADS中位10.2岁。MS组前4周感染/接种史报告率27%，低于MOGAD 69%与血清阴性71%。结论：四组在年龄、性别、临床表型、OCB上有显著异质。

3.2 发病率：2017–2025总ADS 0.91每10万人年（MS 0.40、MOGAD 0.33、AQP4⁺ NMOSD 0.02、血清阴性0.16），较2011–2016（总0.80、MS 0.26）继续上升，MOGAD近似既往0.31水平，AQP4⁺ NMOSD极罕见。

3.3 荷兰COVID措施：2020年3月16日全闭校，小学（4–12岁）较中学（13–18岁）复课更早，中学连续管控更久，形成年龄分层暴露。

3.4 时间模式：按季度看，MS新诊数在2022年1月管控放开后减少、2025年略回弹且集中于≥13岁；MOGAD在2021年Q3限制期末于<13岁小幅抬升；AQP4⁺ NMOSD始终极低；血清阴性ADS在管控期低于2017–2019及2022-Q2后。结论：MS波动由青少年驱动、MOGAD由低龄驱动，与年龄特异病毒暴露改变一致。

讨论总结：研究人员指出儿童MS二十年持续走高（0.15→0.26→0.40）不能仅用McDonald标准提前诊断解释，更支持真实环境暴露变化；COVID管控减少EBV密切接触传播、青少年IM住院下降，因EBV至MS潜伏期儿童可能短于成人，故管控后MS暂降在儿科更易观测；MOGAD低龄段小幅升与ADEM感染触发及解封后病原反弹有关；AQP4⁺ NMOSD与血清阴性ADS数少需谨慎。全国转诊网保障就诊未中断，时间波非医疗中断假象。

结论部分翻译：综上，本全国研究进一步证实荷兰儿童MS发病率持续上升，且MS与MOGAD在COVID-19大流行期间呈现特异时间模式，可能反映年龄依赖的环境暴露（尤其病毒感染）在起病中的作用。虽小样本需谨慎，但结果强调长期监测价值，并需在更大队列验证趋势及阐明病毒暴露至儿童脱髓鞘病的机制。