《Nature Medicine》：Obinutuzumab β for aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder: a phase 3 randomized controlled trial
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摘要
尽管靶向CD20的B细胞耗竭疗法长期用于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的治疗，但高质量、大规模随机对照试验仍然有限。在这项多中心、随机、双盲3期试验中，研究人员评估了奥滨尤妥珠单抗β（MIL62）——一种新型糖工程化II型抗CD20单克隆抗体——在N
摘要
尽管靶向CD20的B细胞耗竭疗法长期用于视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的治疗，但高质量、大规模随机对照试验仍然有限。在这项多中心、随机、双盲3期试验中，研究人员评估了奥滨尤妥珠单抗β（MIL62）——一种新型糖工程化II型抗CD20单克隆抗体——在NMOSD患者中的疗效。符合条件的水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）血清阳性NMOSD患者，年龄18?70岁，扩展残疾状态量表（EDSS）评分≤7.0，按1:1比例随机分配接受静脉注射奥滨尤妥珠单抗β 1,000 mg（n?=?45）或安慰剂（n?=?46）。主要结局——第52周或之前首次判定复发的時間——已达到：奥滨尤妥珠单抗β组45例中2例（4.4%）发生复发，安慰剂组46例中21例（45.7%）发生复发（风险比?=?0.069，95%置信区间：0.016?0.296，P?<?0.0001）。奥滨尤妥珠单抗β组（6.7%）与安慰剂组（6.5%）的3级或以上治疗相关不良事件发生率相似。这些发现支持奥滨尤妥珠单抗β作为AQP4-IgG+ NMOSD患者的糖工程化II型抗CD20治疗选择。临床试验注册号：NCT05314010。
论文解读
一、研究背景
视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder, NMOSD）是一种罕见而严重的中枢神经系统自身免疫性复发性疾病，以视神经炎、横贯性脊髓炎以及脑或脑干综合征为主要临床特征。该病的病理机制主要由体液免疫介导，水通道蛋白-4免疫球蛋白G（Aquaporin-4-Immunoglobulin G, AQP4-IgG）是介导病灶形成的关键致病性自身抗体。约70%?80%的患者为AQP4-IgG血清阳性，超过90%的患者呈复发性病程，常导致神经功能障碍的累积，未经治疗的历史报告死亡率介于25%至50%之间。由于残疾负担主要源于反复发作后不可逆神经损伤的累积，有效的维持治疗以防止复发是长期疾病管理的核心。
当前针对AQP4-IgG阳性NMOSD的治疗策略已因靶向体液免疫的生物制剂引入而发生显著变革，包括补体抑制剂、IL-6受体单克隆抗体及CD19/CD20靶向药物。靶向CD20的B细胞耗竭已成为NMOSD的重要治疗策略，具有显著的临床获益。然而，大多数现有证据来自标签外使用、回顾性或开放性队列研究以及一项在日本开展的小型随机试验。第一代CD20靶向治疗在实际应用中也存在挑战，包括治疗启动后的早期疾病活动和延迟再治疗或B细胞重建相关的复发。这些挑战凸显了真实世界临床实践中未满足的需求，包括治疗方案和监测策略的异质性、治疗反应的变异性、长期安全性结果的担忧以及AQP4-IgG水平动态变化的纵向数据有限。
奥滨尤妥珠单抗β（开发代码：MIL62）是一种人源化新型糖工程化II型抗CD20单克隆抗体，其氨基酸序列与奥滨尤妥珠单抗相同。其显著的结构特征为近乎完全的Fc去岩藻糖基化，与利妥昔单抗和奥滨尤妥珠单抗相比，该修饰进一步增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity, ADCC）活性。此外，II型抗CD20设计促进直接的非凋亡性B细胞死亡，支持外周血和淋巴组织中更深入和持续的B细胞耗竭。在1b期研究中，奥滨尤妥珠单抗β治疗在11例NMOSD患者中实现了快速且持续的B细胞耗竭，显示出初步疗效和可接受的安全性。基于这些发现，研究人员开展了BeInmost试验——一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估奥滨尤妥珠单抗β作为II型抗CD20 B细胞耗竭疗法在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中的疗效。据研究人员所知，这是首项评估新一代II型糖工程化抗CD20抗体在该人群中应用的随机对照试验。
二、主要技术方法
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国32个中心开展。研究纳入18?70岁、依据2015年国际NMO诊断标准确诊的AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者，EDSS评分≤7.0，且筛选前12个月内至少1次需要挽救治疗的复发或前24个月内至少2次复发（含首次发作）。患者按1:1随机分配接受奥滨尤妥珠单抗β 1,000 mg或安慰剂静脉输注，并采用相同输注方案。随机化按基线EDSS评分分层，采用交互网络应答系统，区组大小为4。所有参与者接受方案规定的糖皮质激素桥接治疗（泼尼松20 mg/日或等效方案，持续4周，随后最多4周逐渐减量）。研究主要终点为第52周或之前首次判定复发的时间，复发性事件由独立临床终点委员会（Clinical Endpoint Committee, CEC）裁定。MRI影像由设盲的独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）进行。血清AQP4-IgG滴度采用ELISA试剂盒（EilsaRSR AQP4 Ab Version 2, RSR Limited）在中心实验室检测。外周血CD19+ B细胞和CD19+CD27+ B细胞亚群通过流式细胞术分析。
三、研究结果
（一）患者分布与基线特征
2023年8月28日至2025年1月5日期间，共筛选123例患者，其中91例接受随机化。45例分配至奥滨尤妥珠单抗β组，46例分配至安慰剂组。所有随机化参与者均接受至少一剂指定干预，纳入全分析集和安全性分析集。数据截止日期为2025年2月21日，总体中位随访时间为25.14周。两组基线人口学和疾病特征均衡良好。奥滨尤妥珠单抗β组平均年龄43.5岁，安慰剂组48.8岁；女性分别占95.6%和87.0%；前2年年度化复发率分别为1.301和1.359；平均基线EDSS评分分别为3.78和3.41。
（二）主要终点
主要终点——第52周或之前首次判定复发的时间——在奥滨尤妥珠单抗β组45例中2例（4.4%）发生复发，安慰剂组46例中21例（45.7%）发生复发。与安慰剂相比，奥滨尤妥珠单抗β治疗使判定复发风险相对降低93.1%（风险比=0.069，95%CI：0.016?0.296，log-rank P<0.0001）。奥滨尤妥珠单抗β组估计52周无复发率为94.80%（95%CI：80.61?98.69），安慰剂组为28.40%（95%CI：10.00?50.25）。治疗效果在预设亚组中一致，包括性别、年龄、基线EDSS评分、病程和复发史。
（三）次要终点
判定年度化复发率在奥滨尤妥珠单抗β组显著低于安慰剂组（0.092，95%CI：0.022?0.382，对比1.180，95%CI：0.677?2.058；率比=0.078，95%CI：0.018?0.333，P=0.0006）。因NMOSD复发住院在奥滨尤妥珠单抗β组45例中2例（4.4%），安慰剂组46例中21例（45.7%）（P<0.0001）。末次随访时，奥滨尤妥珠单抗β组EDSS评分较基线降低（最小二乘均值变化，?0.37；95%CI：?0.68至?0.05），而安慰剂组升高（最小二乘均值变化，0.35；95%CI：0.03?0.66），组间最小二乘均值差为?0.72（95%CI：?1.16至?0.27，P=0.0021）。奥滨尤妥珠单抗β组累积活动性磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）病灶数显著低于安慰剂组（0.02±0.149对比0.54±0.959，P=0.0003）。最佳矫正视力（Best-Corrected Visual Acuity, BCVA）在两组中均保持稳定。
（四）安全性
治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）在奥滨尤妥珠单抗β组95.6%（43/45）和安慰剂组95.7%（44/46）中报告。治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Events, TRAEs）在奥滨尤妥珠单抗β组66.7%和安慰剂组45.7%的参与者中发生。奥滨尤妥珠单抗β组最常见的TRAEs为输注相关反应（22.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（13.3%）、淋巴细胞计数降低（11.1%）和血乳酸脱氢酶升高（11.1%）。3级或以上TRAEs在奥滨尤妥珠单抗β组（6.7%）和安慰剂组（6.5%）中发生率相似。奥滨尤妥珠单抗β组报告1例死亡，该50岁女性患者有20年严重NMOSD病史（基线EDSS 6.5），接受两剂奥滨尤妥珠单抗β后出现复发并接受大剂量糖皮质激素冲击治疗，随后发生真菌性尿路感染，因治疗不依从而全身及颅内播散，伴血栓栓塞事件、消化道出血和多发性脑梗死，最终因多器官功能衰竭死亡。研究者评估该事件与试验药物无关，而归于晚期疾病、大剂量糖皮质激素暴露和治疗不依从。
（五）探索性终点
奥滨尤妥珠单抗β组改良Rankin量表评分从基线的变化为?0.15（95%CI：?0.32至0.01），安慰剂组为0.21（95%CI：0.05?0.38），组间差异为?0.37（95%CI：?0.60至?0.14，P=0.0021）。EuroQol五维（EQ-5D）视觉模拟量表（Visual Analog Scale, VAS）评分在奥滨尤妥珠单抗β组保持稳定（最小二乘均值变化，0.02；95%CI：?4.49至4.53），安慰剂组下降（最小二乘均值变化，?9.35；95%CI：?13.81至?4.89），组间差异为9.37（95%CI：3.03?15.72，P=0.0042）。血清AQP4-IgG水平在奥滨尤妥珠单抗β治疗后随时间呈下降趋势。在复发患者中，复发时AQP4-IgG水平较基线显著升高，平均升高43.9 U·ml
?1（P=0.0060）。奥滨尤妥珠单抗β组仅2例复发，复发时AQP4-IgG水平平均变化为?3.5±4.95 U·ml
?1；安慰剂组21例复发患者中，复发时AQP4-IgG水平显著升高，平均升高48.6±68.84 U·ml
?1（P=0.0052）。外周CD19+ B细胞在首剂给药后24小时内快速且深度耗竭，86.0%（37/43）的参与者达到B细胞耗竭，后续所有时间点超过87.5%的参与者维持耗竭状态。CD19+CD27+ B细胞计数在奥滨尤妥珠单抗β给药后显著下降并持续保持低水平。
（六）开放标签期结果
截至2026年5月14日，90例参与者在随机对照期（Randomized Controlled Period, RCP）和开放标签期（Open-Label Period, OLP）接受至少一剂奥滨尤妥珠单抗β（45例原分配组和45例安慰剂交叉组）。85例参与者进入OLP随访。全部奥滨尤妥珠单抗β暴露参与者自首次给药至更新数据截止的中位随访时间为65.57周（95%CI：57.57?67.14）。90例暴露参与者中，研究者评估的首次临床复发事件发生2例（2.2%），均在RCP期间，OLP期间未观察到方案定义的复发。年度化复发率为0.025（95%CI：0.005?0.139）。末次OLP访视时，EDSS评分从基线的平均变化为?0.43（s.d. 0.89），3.3%的参与者出现EDSS恶化。血清AQP4-IgG水平持续显著下降，从第1周平均54.3 U·ml
?1降至第79周13.9 U·ml
?1（P=0.0156）。OLP安全性方面，TEAEs和TRAEs较RCP期间奥滨尤妥珠单抗β组数值下降，未发现新的意外安全信号。暴露调整分析显示，感染相关TEAE年化发生率在治疗52周后显著下降（第53周起每100人年50.5例对比总体治疗期间每100人年84.7例），且显著低于RCP期间安慰剂组（149.5对比84.7每100人年，P=0.0228）。免疫球蛋白G（Immunoglobulin G, IgG）水平在RCP和OLP期间始终保持在7.0 g·l
?1以上，未观察到IgG下降与严重感染发生率之间的明确关联。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究提供了首个支持奥滨尤妥珠单抗β（MIL62）在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中应用的关键性随机3期证据。与既往CD20靶向治疗研究中观察到的早期复发风险不同，本研究在治疗第一年即显示出显著较低的复发率。这一发现可能归因于研究设计的多个特征：奥滨尤妥珠单抗β作为糖工程化II型抗CD20单克隆抗体，其去岩藻糖基化Fc区设计用于增强Fcγ受体结合和ADCC活性，II型特性促进直接细胞死亡，这些药理学特征支持外周CD19+ B细胞和CD19+CD27+记忆B细胞的快速深度耗竭；优化的给药方案采用强化第一年给药计划，共4次固定给药；所有参与者接受方案规定的糖皮质激素桥接治疗。尽管该研究无法区分奥滨尤妥珠单抗β本身、糖皮质激素桥接和第一年给药的独立贡献，但总体治疗策略与多项一致的积极发现相关：复发曲线早期分离、外周B细胞耗竭和疾病活动的持久控制以及OLP期间无方案定义复发。
AQP4-IgG水平降低可能为治疗疗效提供间接证据。奥滨尤妥珠单抗β治疗总体与AQP4-IgG水平降低相关，与利妥昔单抗长期治疗中AQP4-IgG水平下降或血清转换与较低复发风险相关的队列研究结果一致。值得注意的是，复发后AQP4-IgG水平升高主要见于安慰剂组患者，而奥滨尤妥珠单抗β组2例复发患者未观察到明显升高趋势。由于随机期复发事件数量有限，这些发现应视为初步结果。
安全性方面，尽管3期RCP相对较短限制了长期安全性评估，但更新的开放标签数据提供了额外的支持性安全性证据。奥滨尤妥珠单抗β的安全性可管理，符合B细胞耗竭治疗的预期特征。最常见的TRAEs为输注相关反应和血液学异常，主要为1?2级，经标准处理可缓解。尽管理论上存在B细胞耗竭相关感染风险，但未观察到严重感染发生率增加。暴露调整分析显示，感染相关TEAE率在治疗52周后下降，且与安慰剂RCP期间相似。OLP期间未观察到IgG下降与感染事件之间的一致关联。此外，奥滨尤妥珠单抗β于2025年5月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）优先审评资格，并于2026年2月获批上市。
研究局限性包括：试验仅在中国开展，可能限制结果向全球更多样化人群的推广；仅纳入AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者，奥滨尤妥珠单抗β在血清阴性NMOSD中的疗效尚待确定；安慰剂对照设计排除了与其他已批准治疗（如免疫抑制剂或其他单克隆抗体）的直接比较；删失程度反映了相对较短的随访时间，但观察事件数超过预设假设驱动目标，支持主要发现的稳健性。
结论：奥滨尤妥珠单抗β在AQP4-IgG阳性NMOSD患者中与安慰剂相比显著降低复发风险，并显示出良好的安全性特征。截至2026年5月的更新OLP随访进一步支持疾病控制的持久性，迄今未发现新的安全信号。这些发现强调奥滨尤妥珠单抗β作为AQP4-IgG阳性NMOSD复发预防的具有临床意义的糖工程化II型抗CD20治疗选择，同时强调持续长期随访的必要性。
